連接子不僅是物理橋梁，更是功能調(diào)控的關(guān)鍵樞紐，主要通過以下機(jī)制影響降解效率：

1. 三元復(fù)合物穩(wěn)定性

連接子的長度與柔韌性直接決定POI-PROTAC-E3復(fù)合物的形成概率與結(jié)合強(qiáng)度。

2. 理化性質(zhì)調(diào)控

連接子的化學(xué)基團(tuán)（如親疏水性基團(tuán)）影響PROTAC的溶解度、細(xì)胞滲透性及代謝穩(wěn)定性。

3. 空間位阻優(yōu)化

連接位點(diǎn)的選擇需避免干擾配體與靶蛋白的結(jié)合，同時促進(jìn)POI與E3的蛋白-蛋白相互作用（PPI）。

圖1、影響PROTAC生物降解效率的連接子特性
 

 
傳統(tǒng)PROTAC連接子多采用柔性鏈（如烷基鏈、聚乙二醇（PEG），和類PEG鏈），其優(yōu)勢在于合成便捷且適配多種靶蛋白構(gòu)象。然而，柔性鏈存在以下問題：

1. 烷基鏈的局限性

·親脂性導(dǎo)致藥物親水性下降，顯著影響體內(nèi)藥代動力學(xué)（如吸收、代謝穩(wěn)定性、生物利用度）和藥理活性。
·存在溶血風(fēng)險，限制其臨床應(yīng)用。

2. PEG鏈/類PEG鏈的挑戰(zhàn)

·過長鏈會增加極性表面積，降低細(xì)胞通透性，阻礙靶標(biāo)蛋白降解效率。
·易發(fā)生氧脫烷基反應(yīng)，導(dǎo)致代謝穩(wěn)定性降低。

3. 鏈長與柔韌性的共性缺陷

無論烷基鏈或PEG鏈，在鏈過長時因柔韌性增加會導(dǎo)致分子構(gòu)象復(fù)雜化，可能引發(fā)柔性鏈與蛋白質(zhì)纏繞，破壞三元復(fù)合物（靶蛋白-PROTAC-E3連接酶）的穩(wěn)定性以及不利于藥物與靶標(biāo)的高效結(jié)合及降解功能。

剛性連接子（如氮雜環(huán)、芳香環(huán)）通過限制構(gòu)象自由度，顯著改善上述問題。其中，氮雜環(huán)包括三氮唑、吡啶環(huán)、哌嗪環(huán)等，因兼具剛性與適度靈活性，成為近年研究焦點(diǎn)。

圖2、含氮雜環(huán)的連接子
 

圖3、ARV-110結(jié)構(gòu)式

3. 協(xié)同靶點(diǎn)相互作用

三唑環(huán)可通過氫鍵或π-π堆積直接參與靶蛋白結(jié)合。例如，CDK6降解劑CP-10通過三唑基增強(qiáng)配體與激酶的親和力，DC50達(dá)2.1 nM。

圖4、CP-10結(jié)構(gòu)式

4. 代謝穩(wěn)定性提升

剛性結(jié)構(gòu)減少氧化代謝位點(diǎn)，延長體內(nèi)作用時間。BRD9降解劑通過引入哌嗪環(huán)，半衰期延長至8.8小時，顯著優(yōu)于柔性鏈類似物。

圖5、BRD9降解劑

本期研究進(jìn)展總結(jié)與下期預(yù)告

本期探討PROTAC連接子中作用機(jī)制，重點(diǎn)剖析了氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢與功能特性，揭示了其在增強(qiáng)三元復(fù)合物穩(wěn)定性、調(diào)控親水-親脂平衡及優(yōu)化代謝動力學(xué)中的關(guān)鍵作用。

下期研究前瞻

我們將進(jìn)一步探討含氮雜環(huán)體系的多樣性設(shè)計以及應(yīng)用。
敬請持續(xù)關(guān)注，共探PROTAC連接子設(shè)計的創(chuàng)新邊界！

參考文獻(xiàn)

1、Dong Y, et al. Acta Pharm Sin B. 2024;14:4266–4295.
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