原創：of studies 來源：細胞基因研究圈

2024年11月8日，位于倫敦的生物制藥企業Autolus Therapeutics plc宣布其研發的Aucatzyl（obecabtagene autoleucel）——一種靶向CD19的CAR-T細胞療法，已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，正式上市。該療法主要用于治療復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）成人患者。Aucatzyl作為FDA批準的第7款CAR-T產品，其價格也達到了前所未有的高度，定價為52.5萬美元。

FDA批準的7款CAR-T

FELIX的Ib/II期臨床結果
Autolus在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上公布了FELIX研究（NCT04404660）的Ib/II期結果：上表中的數據來源于該研究的第3部分。

截至2022年9月9日，對首批50名接受Obe-cel治療的Cohort A患者進行了中期分析。患者的中位年齡為50歲，其中22%患有Ph+ B-ALL，中位既往治療線數為2，42%的患者既往接受過移植。在篩查時，患者的中位骨髓原始細胞比例為55%，26%的患者存在髓外疾病。

CAR-T細胞擴增的幾何平均峰值為126,147.6 copies/μg DNA，且大多數應答者的CAR-T細胞持久性得以維持。

根據中心評估，CR/CRi（完全緩解/完全緩解伴不完全血液學恢復）的比例達到了70%。

截至2022年9月9日，共有92名患者接受了Obe-cel治療并完成了安全性評估。其中，63%的患者出現了任何級別的細胞因子釋放綜合征（CRS），3%為≥3級，中位發生時間為輸注后9天，持續時間為5天；23%的患者出現了任何級別的免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），8%為≥3級，中位發生時間為輸注后15天，持續時間為8天。其他常見的≥3級不良事件包括發熱性中性粒細胞減少癥（25%）和貧血（20%）。

FELIX研究的中期分析表明，Obe-cel在成人復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）患者中具有良好的安全性，即使在疾病負擔較高的患者中，3級以上CRS和/或ICANS的發生率也較低。此外，Obe-cel在大多數應答者中展現出較高的CR/CRi率以及持續的CAR-T細胞持久性（來源1）。

嚴重CRS和ICANS是CAR-T療法領域亟待解決的重要挑戰之一。Aucatzyl這一產品正是為了克服傳統CD19 CAR-T細胞療法在安全性和療效方面的局限性而研發的。

那Aucatzyl使用了什么方法克服目前傳統CD19-CART的局限性？

Aucatzyl是FDA批準的首款無需REMS計劃（風險評估緩解策略）的CAR-T療法。相較于現有療法，Aucatzyl針對現有痛點進行了優化，具備更精準的靶向設計。其獨特之處在于采用了快速靶標結合解離設計，使得CAR與CD19結合后能夠迅速解離，從而避免T細胞過度激活，降低T細胞耗竭的風險，增強CAR-T療法的持久性。理論上，Aucatzyl在不降低療效的前提下，可顯著降低細胞因子釋放綜合征等嚴重不良反應的風險，使更多患者能夠安全、有效地接受治療。

除了快速靶標結合解離設計外，Aucatzyl與傳統CAR-T產品還存在以下差異：

輸注方式不同

與另外6款已上市的CAR-T產品采用單次回輸的方式不同，Aucatzyl在清淋化療后，采用分次劑量輸注的方式給藥。

Aucatzyl的總推薦劑量為4.1×10⁸個CAR-T細胞，以3至5個凍存袋的形式提供。

這些凍存袋采用三種顏色編碼的袋子配置，具體為：藍色袋（1×10⁷個CAR-T細胞）、橙色袋（1×10⁸個CAR-T細胞）和紅色袋（3×10⁸個CAR-T細胞），用于實現分劑量給藥。

那這3種劑量按照什么順序回輸呢？

根據清淋化療前骨髓中原始細胞的比例（即腫瘤負荷的高低），Aucatzyl的劑量順序有所不同：

• 若原始細胞占比＞20%，則在第1天輸注藍色袋（1×10⁷個CAR-T細胞），在第10天輸注橙色袋（1×10⁸個CAR-T細胞）和紅色袋（3×10⁸個CAR-T細胞）；
• 若原始細胞占比≤20%，則在第1天輸注橙色袋（1×10⁸個CAR-T細胞），在第10天輸注藍色袋（1×10⁷個CAR-T細胞）和紅色袋（3×10⁸個CAR-T細胞）。

預處理方案不同：增加了氟達拉濱劑量

清淋預處理方案在CAR-T治療中存在差異，大多數方案采用3天的預處理，而Aucatzyl的方案有所不同。Aucatzyl的清淋預處理方案減少了環磷酰胺的使用天數，但增加了氟達拉濱的使用天數，且總劑量相對較高。

如之前提到的關于確定CD4/CD8比例的CAR-T治療非霍奇金淋巴瘤的研究，環磷酰胺和氟達拉濱的聯合預處理方案與更高的CAR-T細胞擴增和更長的持續時間相關。對于大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者，單獨使用環磷酰胺的CD19 CAR-T療法的完全緩解（CR）率低于10%，而環磷酰胺與氟達拉濱聯合使用時，CR率可以提高到50%。

氟達拉濱有助于清除淋巴細胞，并提高IL-15水平，從而減弱機體對CAR-T細胞的排異反應。

Aucatzyl增加氟達拉濱的總劑量，可能正是基于這些原因。

不良事件發生匯總

不同給藥方案ddPCR檢測外周血轉基因水平的藥代動力學參數

在對Aucatzyl治療效果的評估中，75.9%（22/29）的患者在最后一次實驗室評估時顯示出持續的CAR-T細胞持久性，其中觀察到的最長持久性達到了36.5個月。

在CAR-T細胞擴增方面，接受首次分裂劑量為1×10⁷個細胞（原幼占比＞20%）的患者，相較于接受首次分裂劑量為1×10⁸個細胞（原幼占比≤20%）的患者，展現出更高的CAR-T細胞擴增水平（以Cmax和AUC₀₋₂₈ᵈ為指標）。此外，CAR-T細胞的持久性并未受到腫瘤負荷的影響。

小結
Aucatzyl的細胞制備、凍存以及給藥流程確實更為復雜，這也在一定程度上解釋了其高昂的價格。然而，從現有的數據來看，Aucatzyl顯著降低了嚴重細胞因子釋放綜合征（CRS）的發生率，為患者帶來了新的治療選擇。

這種創新的治療方案在提高安全性和療效方面的優勢，使其在CAR-T細胞療法領域具有重要的臨床價值。