PROTAC：從理論突破到臨床驗證的20年征程

來源：小藥說藥

01-引言：PROTAC-突破傳統的新星
2001年，科學家Craig M. Crews團隊首次提出PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）概念，其核心靈感來源于細胞的“自毀機制”——泛素-蛋白酶體系統（UPS）。這一設想標志著藥物研發從傳統的“抑制蛋白功能”轉向“直接清除致病蛋白”的全新思路。然而，早期PROTAC多為多肽結構，面臨穩定性差、難以入胞等挑戰。

關鍵的轉折點出現在2015年，隨著小分子PROTAC的成功設計，科學家首次在動物體內驗證了其蛋白降解能力。隨后的短短4年，首個小分子PROTAC藥物ARV-110于2019年進入臨床，瞄準轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。這一突破性進展宣告：PROTAC正式從實驗室邁入臨床時代。

02-PROTAC的作用機制與核心優勢

1. 作用機制：細胞的“特洛伊木馬”
PROTAC是一種雙功能分子，一端結合靶蛋白（POI），另一端招募E3泛素連接酶，通過搭建“靶蛋白-PROTAC-E3連接酶”三元復合物，促使泛素分子標記靶蛋白，最終由蛋白酶體將其降解。這一過程具有 “催化循環”特征——單個PROTAC分子可循環降解多個靶蛋白，實現低劑量高效作用。

2. 傳統藥物無法企及的優勢
攻克“不可成藥”靶點：傳統小分子需結合靶蛋白活性位點，而PROTAC只需結合任意表面，成功靶向轉錄因子、支架蛋白等傳統“難治”靶點。

克服耐藥性：即使靶蛋白突變或過表達，PROTAC仍能有效清除，突破靶向治療耐藥瓶頸。

超低劑量長效作用：臨床前研究表明，PROTAC在納摩爾濃度即可生效，且降解效果可持續數天。

03-臨床驗證：從癌癥到神經系統疾病的治療突破

1. 抗癌戰場：AR與ER靶點的里程碑
ARV-110（靶向雄激素受體AR）：針對前列腺癌的II期數據顯示，46%攜帶AR 878X/H875Y突變患者實現PSA50（前列腺特異性抗原下降≥50%），6/7患者腫瘤縮小，其中2例達到部分緩解（NCT03888612）。

ARV-471（靶向雌激素受體ER）：治療ER+/HER2-乳腺癌的II期試驗中，52.9%患者臨床獲益，目前該藥已進入III期全球多中心試驗（NCT04072952），有望成為首個獲批的PROTAC療法。

2. 管線爆發：多靶點與多疾病拓展
截至2023年9月，全球共有28個PROTAC進入臨床（數據來源：藥渡數據庫），覆蓋從血液腫瘤到實體瘤的廣泛領域：

04-全球行業現狀：領跑者與新興力量

1. 行業領軍者：Arvinas的核心布局
Arvinas作為PROTAC領域的先驅，憑借ARV-110和ARV-471兩大核心管線奠定領先地位。其技術平臺已吸引輝瑞、拜耳等巨頭合作，共同拓展適應癥。 此外，除AR/ER外，BTK、BRD4、BCL-xL等靶點成為熱門賽道。PROTAC在神經領域也極具潛力，PROTAC的腦滲透性改進（如ARV-102）為阿爾茨海默病、帕金森病等神經系統疾病帶來曙光。

2. 中國力量：加速追趕
國內藥企如海創藥業、百濟神州等布局16款臨床階段PROTAC，雖尚無III期項目，但2023年臨床啟動數激增，覆蓋BTK、AR等靶點，適應癥集中于實體瘤與血液腫瘤。

BGB-16673是百濟基于其CDAC平臺開發的首款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，通過觸發BTK蛋白的消除，防止BTK活性并中斷其作為結合伴侶的功能。2024年8月，BGB-16673被FDA授予快速通道認定，用于治療既往接受過至少兩線治療（包括BTK抑制劑和BCL2抑制劑）的復發/難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。

05-商業化前景：百億美元市場的機遇
PROTAC全球市場規模預計以年均50%增速擴張，2030年或突破百億美元。其應用正從癌癥拓展至自身免疫病、神經疾病（如阿爾茨海默病）及病毒感染領域。

這一爆發式增長背后，是多重驅動力的共振：

未滿足的臨床需求：全球約70%的疾病相關蛋白為“不可成藥”靶點，TPD技術通過降解而非抑制的機制，覆蓋傳統藥物難以企及的領域，如KRAS突變腫瘤、阿爾茨海默病。

資本狂潮涌入：2022年TPD領域風險投資額達7.07億美元，較2017年增長超2000%；2024年全球藥企合作交易額已超100億美元，諾華、輝瑞、渤健等巨頭紛紛押注PROTAC與分子膠技術。

臨床驗證突破：PROTAC藥物ARV-471（乳腺癌）和ARV-110（前列腺癌）的II/III期數據驗證了降解策略的可行性，而分子膠藥物沙利度胺衍生物年銷售額已超2億美元，為市場注入強心劑。

06-結語：未來已來，無限可能
PROTAC的二十年歷程，是科學理想照進現實的縮影。從學術界的冷門概念，到工業界的研發熱潮，再到臨床治療的曙光初現，它證明了“降解致病蛋白”這一策略的可行性。盡管挑戰猶存——如毒性控制、遞送系統優化——但隨著技術迭代與資本投入，PROTAC有望成為繼小分子、抗體藥后的第三大藥物范式。

參考文獻：
1.Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) for targeted protein-egradation and cancer therapy. J Hematol Oncol. 2020 May 13;13(1):50