原創:of studies 來源:細胞基因研究圈
2024年11月8日,位于倫敦的生物制藥企業Autolus Therapeutics plc宣布其研發的Aucatzyl(obecabtagene autoleucel)——一種靶向CD19的CAR-T細胞療法,已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)的批準,正式上市。該療法主要用于治療復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血。╮/r B-ALL)成人患者。Aucatzyl作為FDA批準的第7款CAR-T產品,其價格也達到了前所未有的高度,定價為52.5萬美元。
FDA批準的7款CAR-T
FELIX的Ib/II期臨床結果
Autolus在2024年美國臨床腫瘤學會(ASCO)大會上公布了FELIX研究(NCT04404660)的Ib/II期結果:上表中的數據來源于該研究的第3部分。
截至2022年9月9日,對首批50名接受Obe-cel治療的Cohort A患者進行了中期分析;颊叩闹形荒挲g為50歲,其中22%患有Ph+ B-ALL,中位既往治療線數為2,42%的患者既往接受過移植。在篩查時,患者的中位骨髓原始細胞比例為55%,26%的患者存在髓外疾病。
CAR-T細胞擴增的幾何平均峰值為126,147.6 copies/μg DNA,且大多數應答者的CAR-T細胞持久性得以維持。
根據中心評估,CR/CRi(完全緩解/完全緩解伴不完全血液學恢復)的比例達到了70%。
截至2022年9月9日,共有92名患者接受了Obe-cel治療并完成了安全性評估。其中,63%的患者出現了任何級別的細胞因子釋放綜合征(CRS),3%為≥3級,中位發生時間為輸注后9天,持續時間為5天;23%的患者出現了任何級別的免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS),8%為≥3級,中位發生時間為輸注后15天,持續時間為8天。其他常見的≥3級不良事件包括發熱性中性粒細胞減少癥(25%)和貧血(20%)。
FELIX研究的中期分析表明,Obe-cel在成人復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血。╮/r B-ALL)患者中具有良好的安全性,即使在疾病負擔較高的患者中,3級以上CRS和/或ICANS的發生率也較低。此外,Obe-cel在大多數應答者中展現出較高的CR/CRi率以及持續的CAR-T細胞持久性(來源1)。
嚴重CRS和ICANS是CAR-T療法領域亟待解決的重要挑戰之一。Aucatzyl這一產品正是為了克服傳統CD19 CAR-T細胞療法在安全性和療效方面的局限性而研發的。
那Aucatzyl使用了什么方法克服目前傳統CD19-CART的局限性?
Aucatzyl是FDA批準的首款無需REMS計劃(風險評估緩解策略)的CAR-T療法。相較于現有療法,Aucatzyl針對現有痛點進行了優化,具備更精準的靶向設計。其獨特之處在于采用了快速靶標結合解離設計,使得CAR與CD19結合后能夠迅速解離,從而避免T細胞過度激活,降低T細胞耗竭的風險,增強CAR-T療法的持久性。理論上,Aucatzyl在不降低療效的前提下,可顯著降低細胞因子釋放綜合征等嚴重不良反應的風險,使更多患者能夠安全、有效地接受治療。
除了快速靶標結合解離設計外,Aucatzyl與傳統CAR-T產品還存在以下差異:
輸注方式不同
與另外6款已上市的CAR-T產品采用單次回輸的方式不同,Aucatzyl在清淋化療后,采用分次劑量輸注的方式給藥。
Aucatzyl的總推薦劑量為4.1×10⁸個CAR-T細胞,以3至5個凍存袋的形式提供。
這些凍存袋采用三種顏色編碼的袋子配置,具體為:藍色袋(1×10⁷個CAR-T細胞)、橙色袋(1×10⁸個CAR-T細胞)和紅色袋(3×10⁸個CAR-T細胞),用于實現分劑量給藥。
那這3種劑量按照什么順序回輸呢?
根據清淋化療前骨髓中原始細胞的比例(即腫瘤負荷的高低),Aucatzyl的劑量順序有所不同:
預處理方案不同:增加了氟達拉濱劑量
清淋預處理方案在CAR-T治療中存在差異,大多數方案采用3天的預處理,而Aucatzyl的方案有所不同。Aucatzyl的清淋預處理方案減少了環磷酰胺的使用天數,但增加了氟達拉濱的使用天數,且總劑量相對較高。
如之前提到的關于確定CD4/CD8比例的CAR-T治療非霍奇金淋巴瘤的研究,環磷酰胺和氟達拉濱的聯合預處理方案與更高的CAR-T細胞擴增和更長的持續時間相關。對于大B細胞淋巴瘤(LBCL)患者,單獨使用環磷酰胺的CD19 CAR-T療法的完全緩解(CR)率低于10%,而環磷酰胺與氟達拉濱聯合使用時,CR率可以提高到50%。
氟達拉濱有助于清除淋巴細胞,并提高IL-15水平,從而減弱機體對CAR-T細胞的排異反應。
Aucatzyl增加氟達拉濱的總劑量,可能正是基于這些原因。
不良事件發生匯總
不同給藥方案ddPCR檢測外周血轉基因水平的藥代動力學參數
在對Aucatzyl治療效果的評估中,75.9%(22/29)的患者在最后一次實驗室評估時顯示出持續的CAR-T細胞持久性,其中觀察到的最長持久性達到了36.5個月。
在CAR-T細胞擴增方面,接受首次分裂劑量為1×10⁷個細胞(原幼占比>20%)的患者,相較于接受首次分裂劑量為1×10⁸個細胞(原幼占比≤20%)的患者,展現出更高的CAR-T細胞擴增水平(以Cmax和AUC₀₋₂₈ᵈ為指標)。此外,CAR-T細胞的持久性并未受到腫瘤負荷的影響。
小結
Aucatzyl的細胞制備、凍存以及給藥流程確實更為復雜,這也在一定程度上解釋了其高昂的價格。然而,從現有的數據來看,Aucatzyl顯著降低了嚴重細胞因子釋放綜合征(CRS)的發生率,為患者帶來了新的治療選擇。
這種創新的治療方案在提高安全性和療效方面的優勢,使其在CAR-T細胞療法領域具有重要的臨床價值。