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病毒總是難以捉摸，它們進化迅速，并且經(jīng)常形成新的蛋白質(zhì)，以幫助它們復制和感染宿主。因此，研究人員仍在不斷嘗試了解眾多的病毒蛋白質(zhì)，以及它們究竟是如何增強病毒的感染能力的，這些知識對于開發(fā)新的或更好的抗病毒治療方法至關(guān)重要。

2024年8月26日，CRISPR基因編輯先驅(qū)，2020年諾貝爾化學獎得主 Jennifer A. Doudna 教授在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Birth of protein folds and functions in the virome 的研究論文。

該研究利用AlphaFold等AI工具預測了近7萬個病毒蛋白質(zhì)的3D形狀（三維結(jié)構(gòu)），然后將新預測的結(jié)構(gòu)與功能已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進行了匹配，為這些鮮為人知的蛋白質(zhì)的具體作用提供了新見解。該研究還揭示了感染真核生物的病毒和感染細菌的病毒（噬菌體）用于同一種進化上保守的古老的免疫逃逸機制，這些發(fā)現(xiàn)有助于開發(fā)新的抗病毒療法。

論文通訊作者 Jennifer A. Doudna 教授表示，隨著具有大流行潛力的病毒的出現(xiàn)，確定它們將如何與人類細胞相互作用非常重要。這項新研究提供了一個工具來預測那些新出現(xiàn)的病毒能做什么。

序列 vs 形狀

通常，為了弄清楚一種蛋白質(zhì)的功能，研究人員會在其獨特的氨基酸“構(gòu)件”（building blocks）序列與其他功能已知的蛋白質(zhì)的氨基酸序列之間尋找相似之處。然而，由于病毒進化速度極快，許多病毒蛋白質(zhì)與已知蛋白質(zhì)缺乏強烈的相似性。

不過，正如不同的“構(gòu)件”組合可以用來構(gòu)建非常相似的結(jié)構(gòu)一樣，序列不同的蛋白質(zhì)可能具有相同的3D形狀（即三維結(jié)構(gòu)），并發(fā)揮相似的生物學功能。 因此，研究團隊將蛋白質(zhì)形狀之間的相似性視為確定病毒蛋白質(zhì)功能的一種有前途的替代方法。那么，當僅考慮序列時，我們能從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中了解到哪些之前可能錯過的信息？

為回答上述問題，研究團隊使用了開源的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測平臺——AlphaFold，該平臺能僅根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列預測其3D形狀。他們使用AlphaFold預測了來自近4463種感染真核生物（包括植物、動物和人類）的病毒的67715種蛋白質(zhì)的形狀。然后，使用深度學習工具，將這些預測的結(jié)構(gòu)與其他病毒的已知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)以及真核生物的非病毒蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進行了聚類分析和比較。

真核生物病毒的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組

論文第一作者 Jason Nomburg 博士表示，如果沒有這些計算工具最近取得的進步，我們不可能實現(xiàn)如此準確且迅速地預測和比較蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

意料之外的關(guān)聯(lián)

研究團隊發(fā)現(xiàn)，這67715種新預測的病毒蛋白質(zhì)中，有62%的病毒蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上是獨特的，并且在AlphaFold數(shù)據(jù)庫中缺乏同源物。其余38%可與之前已知的蛋白質(zhì)相匹配，許多具有非病毒蛋白的結(jié)構(gòu)類似物，這揭示了人類病原體與其真核宿主之間令人驚訝的相似性。例如，一些新預測的結(jié)構(gòu)屬于所謂的“UL43樣蛋白”組，這些蛋白存在于人類皰疹病毒中，包括那些導致單核細胞增多癥和水痘的病毒。 這些新預測的病毒蛋白質(zhì)看起來與哺乳動物細胞中已知的用于跨膜轉(zhuǎn)運DNA和RNA的非病毒蛋白驚人地相似，而在此之前，我們并不知道這些病毒蛋白還可能有轉(zhuǎn)運蛋白的功能。

進一步結(jié)構(gòu)比較表明，多達25%的未注釋的病毒蛋白質(zhì)具有假定功能，包括那些在逃逸先天免疫中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。最值得注意的是，研究團隊分析發(fā)現(xiàn)，RNA連接酶T樣磷酸二酯酶（LigT-like PDE）在感染真核生物的病毒與感染細菌的病毒（即噬菌體）中廣泛存在，其能夠水解宿主免疫激活的cGAMP，實驗分析表明，禽痘病毒（avian poxviruses）編碼的RNA連接酶T同源物同樣能夠水解cGAMP，這表明RNA連接酶T介導的cGAMP靶向是在感染真核生物的病毒與感染細菌的病毒（即噬菌體）中廣泛存在的一種進化上保守的逃逸宿主免疫防御的策略，這種免疫逃逸機制似乎在整個進化過程中都得到了保留。

LigT-like PDE常被用來破壞宿主免疫

研究團隊表示，這些發(fā)現(xiàn)提示了我們正在進入一個非常令人興奮的新領(lǐng)域，因為越來越多的證據(jù)表明，包括人類在內(nèi)的復雜生物體的先天免疫類似于細菌中許多不同類型的先天免疫。團隊將更深入地研究這些先天免疫在進化上的聯(lián)系，從而更好地了解我們細胞對病毒的反應(yīng)方式，這有望帶來更好的抗病毒新方法。

此外，研究團隊已將新預測的這近7萬個病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)以及分析數(shù)據(jù)開源，這些資源可以為其他研究人員提供機會，以發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)之間更多的結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)，從而加深對病毒如何與其宿主相互作用的了解。

最后，Jennifer A. Doudna 教授表示，從應(yīng)對疾病的角度來看，這項工作令人興奮，因為它突出了設(shè)計廣泛有效的抗病毒療法的新可能途徑，例如，找到病毒免疫逃逸的常見、保守方式，可能會產(chǎn)生能同時有效對抗多種不同病毒的強效抗病毒藥物。