由俄亥俄州立大學化學和生物化學系的William T. Higgins發表的名為“Discovery of Nanomolar Inhibitors for Human Dihydroorotate Dehydrogenase Using Structure-Based Drug Discovery Methods”的論文中，研究人員在ChemBridge虛擬篩選數據庫中篩選出全新的能夠改善白血病的DHODH抑制劑。

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人類二氫乳酸脫氫酶（DHODH），已被報道可以作為癌癥、自身免疫性和炎癥疾病的靶點，但目前還沒有已知的DHODH抑制劑在急性髓系白血病的臨床相關試驗中取得成功。因此，研究人員想開發具有良好抑制白血病能力的新型DHODH抑制劑。研究人員從ChemBridge虛擬數據庫中虛擬篩選出一系列新型DHODH抑制劑，并進行了進一步實驗驗證了該系列化合物的活性。

目前化合物的虛擬篩選主要有兩種方式，一種是基于靶蛋白結構的虛擬篩選，另一種是基于配體的虛擬篩選。研究人員分別使用這兩種虛擬篩選方法，從ChemBridge虛擬篩選數據庫中的502,530個化合物信息中，分別篩選出來79個基于結構的DHODH抑制劑（組1）和97個基于配體的DHODH抑制劑（組2）。組1的化合物在分子對接評分中全部優于現有的抑制劑，且配體效率也與現有的抑制劑相當；而組2的化合物中有一部分化合物的分子對接評分優于現有的抑制劑，且全部的配體效率都遠高于現有的抑制劑。

圖1.A：DHODH蛋白模型。 B：化合物的分子對接結果。

為了驗證這些化合物具有DHODH的抑制活性，研究者進行實驗測定DHODH的抑制率。這176個（組1+組2）化合物中有116個能夠抑制DHODH活性，且其中20個（5個來自組2，15個來自組1）觀察到“S”型抑制曲線，表明這些化合物在較低濃度達到IC50，有較好的活性。

圖2.A：來自組2的高活性化合物結構。 B：來自組1的高活性化合物結構。

確定化合物在生化水平上抑制了DHODH后，研究者進一步檢測化合物對白血病細胞系MOLM-13的抑制作用。研究結果顯示，化合物16和17分別在生化水平上和細胞水平上有最強的抑制活性。
 

圖3：化合物抑制DHODH的IC50和抑制MOLM-13的IC50值。

最后，研究者將發現的一系列新型DHODH抑制劑與現有的DHODH抑制劑進行Tanimoto評分，以考察結構相似性。結果顯示：所有的評分均低于0.65，新發現的系列化合物與現有的抑制劑并無明顯結構相似性！即表明：所有新發現的抑制劑都具有全新的結構。
 

圖4：新型DHODH抑制劑與現有的DHODH抑制劑進行Tanimoto評分表。

在本研究中，研究者提出DHODH抑制劑在改善急性髓系白血病中的應用價值。隨后，研究者分別進行了基于結構和基于配體化合物虛擬篩選，并從ChemBridge虛擬篩選數據庫中篩選出一系列新型DHODH抑制劑，并從生化水平和細胞水平上檢測了這些抑制劑的活性，均顯示出很好的抑制效果。最后，研究者發現該系列新型DHODH抑制劑與現存的抑制劑并無明顯的結構相似性，提示新型的抑制劑可以作為全新的母核結構進行DHODH抑制劑的研發。
 

鳴謝：Higgins WT, Vibhute S, Bennett C, Lindert S. J Chem Inf Model. 2024 Jan 22;64(2):435-448.