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來自山東第一醫科大學的Wei Liu和Sijin Liu等多名研究人員在Cell Metab期刊（IF=29）上，發表了題為“Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase”的文章，該研究使用了購自AbMole的Bithionol（M5463，硫氯酚），揭示了能量代謝與鐵穩態之間的相互聯系。
 

在運動后和許多疾病中都會出現乳酸（LA）分泌過多的情況，且高乳酸血癥人群通常會出現貧血、血清鐵降低以及鐵代謝的關鍵調節因子——鐵調素升高的現象。然而，目前還不知道LA是否以及如何調節鐵調素的表達。
 

研究人員通過調查健康人血清LA與肝臟鐵調素的關系，并進行Wingate試驗，發現LA的濃度升高可以通過促進鐵調素的表達，從而降低血清鐵水平。
 

隨后用高濃度LA處理肝細胞和肝癌細胞系，發現LA能選擇性地誘導鐵調素的表達。進一步研究發現，LA能與Smad1/5/8信號通路相互作用，增強Smad的磷酸化。此外，通過進行基因敲除實驗，研究人員發現LA對鐵調素表達的刺激作用獨立于其已知受體GPR81/132，并發現LA通過Smad1/5/8信號刺激鐵調素的表達的過程，與cAMP誘導的PKA激活有關。
 

接下來，通過進行同位素追蹤，研究人員發現MCT1介導的LA攝取是促進鐵調素表達的必要條件。當使用MCT1抑制劑AZD3965處理細胞時，能觀察到細胞ATP水平降低，表明LA是三羧酸（TCA）循環產生能量的重要來源，并能說明LA處理可提高細胞內ATP水平并增強ATP向cAMP的轉化，從而導致cAMP信號依賴性鐵調素升高。此外，敲除可溶性腺苷酸環化酶（sAC）可降低LA處理細胞中升高的細胞內cAMP和鐵調素表達水平，表明LA誘導的鐵調素表達需要sAC產生cAMP。隨后sAC的結晶結構證實，LA能通過直接結合激活sAC。
 

之后進行動物實驗，發現經LA處理后，脾臟鐵含量增加，并發現LA誘導的鐵調素表達是鐵分布變化的原因。且LA能激活體內的cAMP-PKA通路，促進鐵調素的表達，從而抑制食物中鐵的吸收和巨噬細胞鐵的排出，最終破壞紅細胞生成，并導致嚴重貧血。
 

綜上所述，研究人員發現LA能直接結合并激活sAC，從而提高cAMP水平，進而激活PKA-Smad1/5/8信號通路，刺激鐵調素的表達。該研究將高乳酸血癥與鐵缺乏聯系起來，為乳酸酸中毒患者的貧血癥提供了解釋，對相關病理學的研究具有重要意義。

本研究使用了購自AbMole的Bithionol（M5463，硫氯酚），該產品是一種有效的sAC抑制劑，研究人員通過使用Bithionol抑制sAC，發現能抑制LA誘導的鐵調素表達，從而證實LA誘導的鐵調素表達需要sAC產生cAMP。
 

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鳴謝：Liu W, Zhang S, Li Q, et al. Cell Metab. 2023 Sep 5;35(9):1597-1612.e6.