導言

類泛素化小分子 （SUMO1），屬于泛素樣家族的一員， 于 1997 年被首次發現1 ，此后，幾種亞型（SUMO2、SUMO3、SUMO4、SUMO5）、SUMO 酶機制（E1、E2、E3）和去SUMO化蛋白酶（SENPs）相繼被發現和鑒定2（見圖 1）。 此外，研究還表明，這種關鍵的翻譯后修飾能以調控的方式選擇性地修飾成千上萬的靶蛋白，從而控制蛋白質的定位、穩定性和功能，進而調節 DNA 修復、應激反應、細胞販運等至關重要的細胞過程2。因此，SUMO化修飾（SUMOylation）的失調與多種疾病相關，包括癌癥。有案例表明SUMO化修飾失調會直接作用于癌細胞，促進其增殖、遷移和轉移3。同樣，也有證據表明SUMO化修飾可通過改變腫瘤微環境和破壞正常的免疫監視來促進癌癥進展。本文將討論在癌癥和宿主免疫應答中，SUMO化修飾對免疫細胞的影響。
 

圖 1. SUMO化修飾和 去SUMO化過程示意圖

SUMO化修飾與免疫細胞成熟

人體對病原體的免疫應答有兩種機制，即先天性免疫和適應性免疫。先天性免疫是由巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞等多種免疫細胞對病原體做出的快速、非特異性反應。 相反，適應性免疫作為 "次級 "反應，是由淋巴系 B 細胞和 T 細胞對病原體做出的高度特異性和有針對性的反應。先天性免疫細胞和適應性免疫細胞之間存在著明顯的相互影響，從而形成了一種既能清除病原體又能產生后續記憶反應的有效策略。 有幾項研究選擇性地敲除了免疫細胞中的 SUMO化修飾機制4、5。在大多數情況下，SUMO化修飾的有效缺失會顯著改變免疫細胞的發育。例如，已證實在T細胞和B細胞發育的早期階段，SUMO蛋白酶SENP1會高表達。敲除 SENP1 會導致小鼠胸腺明顯變小，T 細胞前體減少6。 同樣，T 細胞特異性 E2 酶 Ubc9 的敲除也會導致 CD4 和 CD8 陽性 T 細胞減少7。

SUMO化修飾失調引起腫瘤免疫逃逸

大多數腫瘤細胞都能被先天性和適應性免疫細胞識別，在很多情況下，腫瘤的進展依賴腫瘤微環境中免疫細胞活化的抑制。 因此可通過免疫細胞中的 SUMO 依賴性機制來調節免疫監視；例如，在轉基因小鼠模型中過表達 SUMO 2 可增強 IL17-CD8+ T 細胞，從而有效靶向癌細胞并減少腫瘤生長8。另一個例子是，特異性消耗小鼠巨噬細胞中的 Ubc9可使得前列腺癌進展減慢，而這是通過 STAT4 依賴性機制減少腫瘤相關巨噬細胞表型實現的。 有趣的是，該模型中癌癥進程的減緩還依賴于免疫細胞的串聯作用，巨噬細胞中ubc9的敲除也會產生增強的CD8 + T細胞9。 此外，癌細胞中SUMO 依賴性信號傳導已被確定為免疫監視的關鍵機制。 在 Zitti 等人的研究中，研究人員發現抑制 DNAM1 激活受體的 SUMO 化會導致其轉位到細胞表面，并增加自然殺傷細胞對多發性骨髓瘤癌細胞的識別，這是由 SUMO 化修飾調控的先天免疫激活配體的首例10。在肝細胞癌患者中，IL-33 集中在細胞核的比例似乎更高。 最近的一項研究將這種定位歸因于 E3 連接酶 Ran BP2 對 IL-33 的 SUMO化11。 IRF1通過調控 PD-L1增強定位，而PD-L1 可抑制細胞毒性 T 細胞的活性，從而加速癌癥進程。在一項補充研究中，活化的 SUMO化修飾可抑制 MHC I 類，從而使癌細胞逃避 CD8+ T 細胞介導的免疫監視12。

SUMO化修飾失調調節宿主免疫反應

對抗病原需要充分的免疫應答，而應答不足則會容易患病。免疫細胞的激活受轉錄因子、信號級聯和翻譯后修飾的調控，其中就包括SUMO化。如今SUMO化已被認定是一種特別重要的翻譯后修飾機制5。最近有一項研究，研究對象是轉基因小鼠，這種小鼠關鍵的活化 T 細胞核因子（NFATc1）特異異構體無法 SUMO 化，測得小鼠的IL-2 水平很高，Treg 細胞增殖增強，IL-17 的釋放受到抑制13。 使得機體能更好地對抗實驗性自身免疫性腦脊髓炎和移植物抗宿主病，為 SUMO化在免疫細胞活化中的作用提供了更多證據。一項輔助研究利用敲除 Treg 細胞中 Ubc9的小鼠模型，結果也證實SUMO化對 Treg 細胞增殖、活化和穩態很重要14。鑒于SUMO化在免疫細胞活化中發揮重要作用，病原體劫持 SUMO 機制以逃避免疫監視也就不足為奇了。 最早的例子之一來自單核細胞增多性乳酸桿菌，它產生的一種孔形成毒素李斯特溶菌素能催化 Ubc915 的降解。 此后，許多其他病原體都以 Ubc9 的穩定性為目標，以此破壞 SUMO化和免疫細胞功能5。此外，一些病原體還利用 SUMO 機制來修飾它們的靶蛋白，以增強感染。 研究表明，SARS-CoV 核苷酸蛋白與 Ub9 相互作用并被 SUMO 化，從而促進了核苷酸的組裝和 SARS-CoV 的感染性16。 最近的另一項研究表明，SUMO1 修飾甲型流感病毒的基質蛋白可增強病毒的穩定性，并最終促進病毒復制17。 SUMO化機制的調控是宿主免疫應答和入侵生物致病的關鍵機制。

總結與未來方向

這一系列研究結果凸顯了 SUMO化修飾在免疫細胞發育過程中發揮的重要作用。 有趣的是，SUMO化修飾過程已成為破壞正常免疫功能的高度靶向手段，以至于癌癥和病原體都瞄準了這一翻譯后修飾機制來逃避免疫監視。 由于 SUMO 在癌癥中的作用，研究人員已經開始開發針對 SUMO 通路的藥物2。 有趣的是，最初人們認為使用 E1 抑制藥物破壞 SUMO 功能，主要是破壞癌細胞的細胞周期，結果表明第二代 SUMO E1 抑制劑 TAK981 也能誘導抗腫瘤免疫18。

相關文獻

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