國際免疫學頂尖雜志Immunity文章發表|德運康瑞RNA熒光原位檢測技術助力心梗修復機制研究
 

淋巴管內皮細胞轉錄因子Tbx1通過促進心梗后免疫抑制微環境形成來幫助心梗修復

研究背景
 

心臟是自身免疫的易感器官，在心臟病中自身免疫反應起著重要作用。自身免疫攻擊會引起各類心臟損傷的鏈式反應，并可能導致心力衰竭。自身免疫疾病患者患心血管疾病的風險增加，心血管意外發生后的預后也較差。心肌梗死是一種嚴重危害生命健康的心血管疾病。雖然目前的治療手段如經皮冠狀動脈介入手術已經改善了心梗后的早期生存率，但心梗仍然是心力衰竭的主要原因，心梗后持續的抗心臟自身免疫在心力衰竭的發展中扮演著重要角色。關于如何限制心梗后引發的自身免疫反應，目前尚不清楚。

研究內容

本研究中，研究人員首先通過生物信息學手段篩選出Tbx1是心梗后4-7天期間激活最顯著的轉錄因子之一。通過Tbx1LacZ報告基因以及淋巴管內皮特異標志Vegfr3染色發現，Tbx1基本表達在心臟淋巴管內皮細胞。在內皮細胞中敲除Tbx1 可導致心梗區淋巴管再生障礙，進入心梗區的淋巴管內皮細胞減少。同時，自身反應性CD8+T細胞數量顯著增多，以及促修復性巨噬細胞的減少。相應地觀察到梗死區炎癥加重及修復變差，心功能顯著惡化。

為探尋淋巴管內皮細胞Tbx1調控自身反應性CD8+T細胞的機制，團隊通過富集心梗后內皮細胞進行轉錄組和表觀遺傳學分析，發現Tbx1調控兩類基因表達，一類促進淋巴管生成，另一類具有重要的免疫調控功能，包括細胞因子Ccl21和表面黏附分子Icam1。Ccl21受體Ccr7在免疫耐受性樹突狀細胞(tDC)中特異表達，而Icam1受體Itgal在促進免疫耐受的調節性CD4+T細胞(Treg)中高表達。多重RNA熒光原位雜交顯示，淋巴管內皮和tDC及CD8+T淋巴細胞在心梗區有顯著的空間共定位, Tbx1缺失導致這兩類細胞與淋巴管內皮細胞間距離明顯增大。這些結果提示，心臟淋巴管內皮細胞在心梗區免疫抑制微環境的建立中發揮重要的樞紐作用。

多重熒光原位雜交結果
Ubc, Ppib, Dapb為質控陰陽探針基因
Vegfr3, Cd11c, Ccr7, and Cd8a分別是淋巴管內皮、tDC及CD8+T細胞類型Marker genes


基于多重熒光原位雜交結果進行細胞共定位關系可視化


基于細胞定位結果進行細胞空間距離研究

總結
 

綜上所述，該研究揭示心梗后的心臟中存在主動抑制自身免疫反應的機制。淋巴管內皮細胞在抑制自身反應性CD8+T細胞中扮演重要角色。該分子機制的發現，為研究心臟損傷修復、防止心梗后心衰發生提供了新的防治途徑。TBX1劑量不足是最常見染色體微缺失綜合征 — 22q11.2缺失綜合征(22q11.2DS)中導致先天性心臟病的重要原因，其發病率高達1:2000。隨著兒科護理的進步，成年22q11.2DS患者的人數正在逐年增加。本研究表明，該特定人群心梗預后可能更差，需要針對該危險因素開展預防性的治療措施。
 

 

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參考文獻：
Wang W, Li X, Ding X, et al. Lymphatic endothelial transcription factor Tbx1 promotes an immunosuppressive microenvironment to facilitate post-myocardial infarction repair [published online ahead of print, 2023 Aug 15]. Immunity. 2023;S1074-7613(23)00332-1. doi:10.1016/j.immuni.2023.07.019