1 IL-15的由來
1994年，美國西雅圖大學(xué)的Grabstein等在檢測猿腎上皮細(xì)胞系CV-1/EBNA培養(yǎng)上清液時發(fā)現(xiàn)了一種神奇的細(xì)胞因子，它能夠刺激和維持T、B和NK細(xì)胞免疫反應(yīng)，并介導(dǎo)這些細(xì)胞的增殖和存活。它就是白細(xì)胞介素15（interleukin-15，IL-15）。IL-15還能夠特異性激活、維持和擴增CD8+記憶性T細(xì)胞，而不激活調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞。
 

IL-15是一種T細(xì)胞生長因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其mRNA在人體中的多種細(xì)胞和組織均有表達，如心、肺、腎、肌肉以及胎盤等。IL-15在粘附性外周血單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達最為豐富。IL-15基因定位于人染色體4q31上，由9個外顯子和8個內(nèi)含子組成，其中4個外顯子(第5外顯子到第8個外顯子)編碼成熟蛋白，分子量約14-15kDa。

2 IL-15生物學(xué)功能
IL-15與IL-2具有類似的生物學(xué)功能。IL-15通過與IL-2共用γc受體亞單位，從而刺激T細(xì)胞的活化與增殖。IL-15抗腫瘤的特性源于其對CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的刺激活性，同時IL-15可活化NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞，并且能誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖和分化，以及增加免疫球蛋白分泌。

IL-15的信號通路主要機制如下：IL-15與細(xì)胞膜上的IL-15Rα亞基結(jié)合后，IL-15駐留在細(xì)胞表面，與附近的效應(yīng)NK細(xì)胞或T細(xì)胞表面的IL-2R/IL-15Rβ-γc形成免疫突觸，激活JAK1/JAK3和STAT3/STAT5途徑、Syk激酶和磷脂酶C(PLC）γ、Lck激酶和Shc，導(dǎo)致PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK信號級聯(lián)的激活。這些途徑將導(dǎo)致Bcl2、Myc和Fos/Jun和NFkB激活的后續(xù)表達[1，2]。
 

3 IL-15在NK細(xì)胞發(fā)揮重要作用
諸多臨床研究結(jié)果顯示，IL-15具有促進NK細(xì)胞增殖和增強NK細(xì)胞殺傷功能的作用。IL-15是編碼白介素蛋白家族的多效細(xì)胞因子，在先天和適應(yīng)性細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及外周免疫功能中發(fā)揮著重要作用。IL-15是重要的促炎因子，IL15對人外周血NK細(xì)胞內(nèi)TNFα的表達具有促進作用，同時也是NK細(xì)胞發(fā)育所必需的細(xì)胞因子。在造血干細(xì)胞培養(yǎng)領(lǐng)域，重組人IL-15能促進人臍血CD34+造血干細(xì)胞定向分化為NK細(xì)胞，這將有助于通用現(xiàn)貨型的臍血NK細(xì)胞藥物的開發(fā)，為許多晚期腫瘤病人的臨床治療帶去幫助。

IL-15對比IL-2在腫瘤治療方面具有以下優(yōu)勢：
1、不會引起活化T細(xì)胞的凋亡，能夠為維持記憶性T細(xì)胞的存活和穩(wěn)態(tài)增殖；
2、不會擴增Treg細(xì)胞；
3、IL-15對血管內(nèi)皮細(xì)胞沒有作用，故而不會誘發(fā)系統(tǒng)性毒副作用。

IL-15和IL-2功能比較

雖然在當(dāng)下大多數(shù)科研實驗中，IL-15常與IL-2聯(lián)合使用于T細(xì)胞或NK細(xì)胞體外擴增培養(yǎng)。然而，憑借上述獨特優(yōu)勢，IL-15比IL-2更具腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用潛力。

相關(guān)研究（一）
2021年，中國科學(xué)院生物物理研究所感染與免疫重點實驗室彭華教授和德克薩斯州西南醫(yī)學(xué)中心傅陽心教授課題組聯(lián)合在《Cell Research》期刊上發(fā)表了以“Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reactivates anti-tumor immunity with limited toxicity”為題的研究論文[3]。

該項研究結(jié)果表明，Pro-IL-15通過阻斷對外周NK細(xì)胞和T細(xì)胞的激活擴增，而降低全身毒性，但保留有效的抗腫瘤能力。Pro-IL-15治療顯著增加腫瘤組織內(nèi)的干細(xì)胞樣TCF1+Tim-3-CD8+ T細(xì)胞，并有助于克服免疫檢查點阻斷（ICB）的耐受。此外，在TUBO這類免疫細(xì)胞浸潤少的“冷”腫瘤模型中，pro-IL-15聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向治療，產(chǎn)生抗腫瘤協(xié)同治療效果，表明pro-IL-15有助于克服靶向治療耐藥性。這些結(jié)果表明了pro-IL-15有助于克服治療過程中的耐藥現(xiàn)象，同時避免嚴(yán)重細(xì)胞毒性活動的產(chǎn)生。

相關(guān)研究（二）
2018年，韓國慶北大學(xué)Byeong-Cheol Ahn教授團隊在《Biomaterials》雜志上在線發(fā)表了標(biāo)題為“Enhancement of antitumor potency of extracellular vesicles derived from natural killer cells by IL-15 priming”的研究論文[4]。

Byeong-Cheol Ahn團隊對比了培養(yǎng)上清中含有IL-15的NK細(xì)胞來源的胞外囊泡（NK-EVsIL-15）和不含有IL-15的NK細(xì)胞來源的胞外囊泡（NK-EVs）。研究結(jié)果表明，與NK-EVs相比， IL-15預(yù)處理過的NK-EVsIL-15富含更多的NK細(xì)胞殺傷效應(yīng)相關(guān)的因子，對多種人腫瘤細(xì)胞系的殺傷效果更好，對體內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤模型的治療效果顯著增強。

4 IL-15相關(guān)藥物研究
2022年8月18日，國家藥監(jiān)局CDE官網(wǎng)顯示：奧賽康生物的白介素-15獲得臨床試驗?zāi)�示許可，適應(yīng)癥為晚期惡性實體瘤。這款獲批的ASKG315是奧賽康生物海外子公司Askgen自主研發(fā)的一種重組人白介素-15前藥-Fc融合蛋白，是細(xì)胞因子前藥技術(shù)平臺SmartKine孵化的首個細(xì)胞因子類藥物。其臨床應(yīng)用的原理是：在正常的系統(tǒng)循環(huán)中，ASKG315以完整的前藥形式存在，可以避免系統(tǒng)水平的“cytokine sink”，并且可在腫瘤微環(huán)境中被定點激活，從而刺激NK細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的擴增和激活，提高藥物療效的同時可顯著降低系統(tǒng)毒性。
 

在IL-15藥物的開發(fā)中，已經(jīng)有多個企業(yè)參與布局，如恒瑞醫(yī)藥（SHR-1501）、博際生物（BJ-001），Bioniz Therapeutics（BNZ-1）、SOTIO的SOT101、HCW的HCW9201（IL-12/15-18三聯(lián)激動劑）以及最近遞交上市申請的ImmunityBio（N-803）等。

圖源：BiG生物創(chuàng)新社
 

在IL-15分子設(shè)計上，ImmunityBio、恒瑞以及博際生物三家的基本設(shè)計思路趨于一致，主要通過Fc延長半衰期及通過IL15-IL15Rα復(fù)合物解決生物活性低的問題。Synthorx利用其獨有的單點PEG修飾技術(shù)開發(fā)具有差異化的調(diào)控作用的IL-15分子。HCW則基于其TOBI™（Tissue factor-Based fusion）平臺開發(fā)了一種IL-12/15/18的三聯(lián)激動劑（HCW9201）。

總而言之，IL-15已作為一種免疫調(diào)控的關(guān)鍵性分子受到了廣大研究者的重視，尤其是其載體針對腫瘤免疫治療逐漸顯示了一定的抗腫瘤效果。然而，鑒于IL-15基因表達和調(diào)控特點等諸多原因（半衰期太短等），單純地應(yīng)用IL-15作為免疫治療策略的關(guān)鍵分子，其作用可能十分有限，而IL-15前體藥物的開發(fā)在腫瘤的免疫治療領(lǐng)域可能更具應(yīng)用前景。

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參考文獻：

[1] Mishra A, Sullivan L, Caligiuri M A, et al. Molecular pathways: interleukin-15 signaling in health and in cancer.[J]. Clinical Cancer Research, 2014, 20(8): 2044-2050.

[2] Jakobisiak M, Golab J, Lasek W, et al. Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2011, 22(2): 99-108.

[3]Guo, J., Liang, Y., Xue, D. et al. Tumor-conditional IL-15 pro-cytokinereactivates anti-tumor immunity with limited toxicity. Cell Res (2021).

[4]Liya Zhu,Senthilkumar Kalimuthu,et al,Enhancement of antitumor potency of extracellular vesicles derived from natural killer cells by IL-15 priming, biomaterials,2018.10.034.