據此前世界衛生組織發布的《世界視力報告》顯示，在全球范圍內，至少22億人患有視力障礙或失明，其中有10億人是可以預防和治療的。報告同時指出，糖尿病視網膜病變、青光眼等疾病占據了不小的比例，足見其對人類眼部危害之深。要深入了解預防治療眼部疾病的科學方法，可以從眼睛的一個重要組成部分說起，即視網膜。
 

圖1 WHO發布的《世界視力報告》數據^[1]

遺傳性視網膜疾病的發生
眼睛是比照相機更為精密的成像系統，作為眼睛的“底片”，視網膜的厚度僅有0.5毫米，卻在視覺形成過程中發揮著重要功能。視網膜上任何一種細胞發生病變，都可能影響視力。其中光感受器細胞的功能最為重要，具有排列密度較大、耗能高等特點，也因此容易出現代謝上的異常。由于其功能的特殊性，細胞功能一旦出現問題，就很可能造成不可逆轉的損傷。

臨床上許多眼科疾病的發生，與年齡、生活環境、基因遺傳等因素有關。其中，很大一部分是由于光感受器細胞內的基因表達出現了問題，導致遺傳性視網膜疾病的發生。遺傳性視網膜疾病的種類繁多，并且損傷視力，嚴重者還可能致盲。常見的遺傳性視網膜疾病包括視網膜色素變性（retinitis pigmentosa, RP）、雷柏氏先天性黑蒙（leber's congenital amaurosis，LCA）、無脈絡膜癥、Leber遺傳性視神經病變(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)等。研究人員通常會利用小鼠來觀察各種病理學特征，以進一步實現遺傳性視網膜疾病相關的概念驗證和機制研究。

基因治療常見靶點及大小鼠模型
遺傳性視網膜疾病是由于眼部細胞的基因表達出現異常，那么可以以基因治療的思路，通過遞送基因藥物修復異常表達的基因，達到治療疾病的效果。在藥物開發過程中，需要針對疾病和突變基因創建有效的大小鼠模型，用于藥理藥效的評估。下面介紹常見的幾種遺傳性視網膜疾病及其基因治療常見靶點和有效的大小鼠模型。

01 視網膜色素變性
視網膜色素變性是一種慢性、進行性、遺傳性、營養不良性視網膜退行性病變。該病從青年時期發生，前期會有嚴重的眼盲，隨著病情的進展，視野收窄變小至管狀，最終完全失明。該病的發生與GTPase調節器（RPGR）基因突變密切相關，目前傳統治療方法的療效有限，針對RPGR設計的基因治療藥物卻有望治愈該疾病。另外，原癌基MERTK、CYP4V2、RHO、CRB1、RP2、USH2A、RLBP1和PDE6B等基因靶點也可用于治療視網膜色素變性。

注釋：KO：基因敲除；CKO：條件性敲除；MU：基因點突變；Humanization：人源化

02 先天性黑蒙
先天性黑蒙發病極為迅速，是發生最早、最嚴重的遺傳性視網膜病變，部分患者出生時即失去視覺功能，即使出生后有視覺功能，視力也在不斷減退，出生后5-6歲前會喪失全部視覺功能。當前針對RPE65、GUCY2D和CEP290等靶點的基因治療藥物正在持續開發中。
 

03 無脈絡膜癥
無脈絡膜癥是一種Ｘ連鎖視網膜營養不良，由PER-1基因突變引起，以進行性光感受器細胞、視網膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）及脈絡膜的萎縮為特征，臨床上主要表現為夜盲、視野縮窄，后期疾病累及黃斑區時，會出現中心視力下降，主要影響男性，視力喪失是進行性的，并且不可避免地導致失明。目前，無脈絡膜癥的基因治療已進入III期臨床試驗。使用AAV2-REP1的視網膜下遞送的基因替代療法已在英國、加拿大、美國和德國進行了試驗。報告顯示，與未治療的眼睛相比，治療的眼睛的視力有所提高。

針對無脈絡膜癥，賽業生物向您推薦CHM條件性敲除基因小鼠，能有效用于相關發病機理與藥物篩選研究。

04 Leber遺傳性視神經病變
Leber遺傳性視神經病變是一種主要累及黃斑乳頭束纖維、導致視神經退行性變的母系遺傳性疾病。臨床上主要表現為雙眼同時或先后急性或亞急性無痛性視力減退，同時伴有中心視野缺失及色覺障礙。NADH脫氫酶的第四亞基11778位堿基的點突變突變是導致其發生的常見病因。

穩定可靠的眼科疾病的動物模型的建立與供應，對于眼科疾病的發病機制研究、藥物靶點研究以及治療效果評價等方面都具有不可估計的潛力。除了以上推薦的視網膜色素變性、先天性黑蒙等疾病模型，針對黃斑變性、全色盲等，賽業生物也開發了一系列基因編輯和人源化小鼠模型，同時可為研究人員提供個性化定制服務。
 

 

參考文獻：
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[5]楊樺,何端軍.基因療法在遺傳性視神經損傷及疾病中的應用進展[J].武警后勤學院學報(醫學版),2019,28(04):73-77.