視網膜色素變性作為人類一種慢性致盲性疾病，臨床發病率為1/4000，治療的效果和預后都很差，最終可導致患者失明，給患者和家庭帶來沉重的心理壓力。但是全世界的眼科醫生和研究人員，都在高度關注視網膜色素變性，研究治療方法。“很多人都在與你一同對抗疾病，其實你并不孤獨。”

病理研究
視網膜色素變性（Retinitis Pigmentosa，RP）的病理特征主要為光感受器細胞進行性變性。光感受器細胞包含視桿細胞（Rod bipolar cell）和視錐細胞（Cone bipolar cell），在RP中視桿細胞首先受累變性，繼而由于生物供能障礙及氧化應激等反應出現繼發性視錐細胞變性，最終組織學表現為視桿細胞和視錐細胞的丟失減少（圖1）。
 

圖1 健康⼈視⽹膜（左）和處于疾病中期的RP患者視⽹膜（右）的組織學外觀

RP最初的癥狀是夜間視力下降，隨后逐漸喪失視野出現管狀視野（圖2）

圖2 管狀視野（視野中可視范圍隨著病情發展逐漸減�。�

最后視力逐漸下降至近乎失明或完全失明（圖3）。

圖3 RP臨床癥狀隨病程進展的變化

眼底表現通常為骨細胞樣色素沉著、視網膜血管縮窄和視盤蠟樣蒼白三聯征（圖4）。

圖4 健康個體（左）和RP患者（右）的眼底成像
RP患者的成像圖可明顯看到視盤蒼白、視網膜血管縮窄和骨細胞樣的外周視網膜色素沉積

RP主要的臨床表現為夜盲癥、視野漸進性缺損、視力逐漸降低、眼底退行性改變、色盲等癥狀，部分患者會出現白內障、青光眼等癥狀。

致病基因
1990年，發現第一個導致視網膜色素變性的基因。目前據報道，至少有79個基因的突變引發該疾�。ū�1）。

表1 導致RP的突變基因^[4]
 

不同的種群，單個基因的突變比例可能略有不同，但導致RP的主要基因是相似的。在中國的RP案例（基因突變引發）中，2/3的案例是由CYP4V2，RHO，USH2A，RPGR，CRB1，RP2和CHM這7個基因突變引發的。

根據已知的基因信息所構建的轉基因或敲除動物模型成為研究RP的一種有價值的工具，不僅可以確認突變的致病作用，還可以闡明疾病的病理生理學。然而，需要注意的是，相同的突變可能導致小鼠和人類之間存在不同表型。

動物模型
現已知的RP動物模型分為兩種，一種是自然發生突變的動物模型，另一種是人工采用轉基因技術構建的動物模型，以下選擇部分動物模型進行介紹。

自然發生突變的動物模型
NO.1  rd小鼠
rd小鼠是常染色體隱性遺傳RP動物模型。由于與原發性RP常染色體隱性遺傳病人具有同樣的基因變異以及相似的基因表型，故該模型優于其他視網膜變性動物模型，成為探討視網膜變性發病機制較為理想的研究對象。rd小鼠是由于Pde6b基因的缺失所致，因Pde6b基因產生無義突變，導致細胞內磷酸二酯酶β亞基的功能障礙，使擁有純合子Pde6b基因的小鼠出生早期即出現嚴重的視網膜變性。

NO.2  RCS大鼠
RCS大鼠為常染色體隱性遺傳RP動物模型，是首先應用于RP病因和治療方法研究的一種相對成熟的視網膜退化的動物模型，作為研究多種類型視網膜變性的經典動物模型，與人類RP有許多相似之處。RCS大鼠在出生后2周開始睜眼，視網膜光感受器細胞在出生后17d發育完成；出生后25d已出現光感受器變性體征；出生后35d，大量的光感受器細胞出現凋亡；出生后8周時，后極部視網膜色素上皮細胞開始丟失；出生后60d，約99%的光感受器細胞發生變性；出生后70d，在視網膜色素上皮缺失區域，毛細血管內皮窗消失，細胞變厚，這種多中心發生的退行性改變可以在視網膜的不同部位出現；出生后3個月左右，光感受器細胞全部消失。發生退行性變光感受器細胞邊緣的某些色素上皮細胞比同齡正常的同類細胞要多，且細胞質內線粒體增多，細胞基底面的皺褶也顯著增多。

NO.3  rds小鼠
rds小鼠為常染色體顯性遺傳RP動物模型，是研究RP的經典動物模型。該鼠因peripherin/rds基因的外顯子中插入了9.2kb的基因組重復元件，而不能產生正常的蛋白。Peripherin/rds基因表達產物是脊椎動物光感受器外節盤膜的結構蛋白，該蛋白有維持膜盤穩定性以及正常形態的重要功能。

Peripherin/rds基因發生純合突變，可使正常的盤膜蛋白生成障礙從而進一步導致光感受器外節盤膜的正常形成也發生障礙，在人類可導致RP以及遺傳性黃斑變性等多種視網膜病變。光感受器細胞外節在純合子小鼠中不發育，外叢狀層和外核層于出生后2周起逐漸變薄，視網膜感光細胞于出生后12個月左右消失殆盡，而視網膜內層基本不受影響。

NO.4  貓類及犬類動物模型
有研究顯示，貓眼與人眼黃斑部的視網膜中央區域具有相似結構。研究表明，貓對藥物劑量敏感性與靈長類動物接近，這為靈長類動物的實驗研究提供了便利。Abyssinian貓是常染色體隱性遺傳RP的動物模型，亦有學者稱該動物模型具備顯性遺傳的模式，該動物模型早期表現為視桿細胞受影響，晚期出現視桿、視錐細胞均受損，但目前其基因型還未被證實。犬類實驗動物模型除了極少數為X連鎖遺傳外，大部分為常染色體隱性遺傳。迄今為止，研究者們已經發現了許多犬類RP模型，并建立了一些種系以供實驗研究。

人工轉基因模型
NO.1  RHO基因敲除小鼠
RHO基因被認為是與RP發病相關的基因，世界上對RHO基因突變有很多研究報道，在常染色體顯性遺傳RP發病中的報道則更為廣泛。當前已連續發現了100多種RHO基因突變，其中錯義突變占多數。

NO.2  RPE-65基因敲除小鼠
RPE-65編碼的視網膜色素上皮特異蛋白，分子量為65000，在視網膜色素上皮表面廣泛表達。該蛋白與視網膜色素上皮中維生素A的代謝有關，主要參與維生素A的代謝和RHO的再生。敲除RPE-65基因可致小鼠視網膜色素上皮細胞功能障礙，使全反視黃醇過度積聚和11-順-視黃醇脂缺乏。RPE-65在視循環中對11-順-視黃醇的再異構發揮重要作用。RPE-65基因敲除小鼠主要為常染色體隱性遺傳。

部分RP動物模型列表

表2 部分RP動物模型^[5]
 

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參考文獻及引用圖片來源：

[1]  Zhang, Q. . "Retinitis Pigmentosa: Progress and Perspective." Asia Pac J Ophthalmol 5(2016).

[2] 聞思敏, 邵毅, 周瓊. "視網膜色素變性發病機制及治療進展." 眼科新進展 40.3(2020):6.

[3]  A, Dyonne T Hartong ,  P. E. L. B. B , and  P. T. P. D. A . "Retinitis pigmentosa." Lancet 368.9549(2006):1795-1809.

[4]Zhang, Q. . "Retinitis Pigmentosa: Progress and Perspective." Asia Pac J Ophthalmol 5(2016).

[5]Agurtzane Rivas, Miren, and Elena Vecino. "Animal models and different therapies for treatment of retinitis pigmentosa." Histology and histopathology (2009).

[6]苑伏香等. "視網膜色素變性的研究進展." 青島大學學報：醫學版 55.6(2019):5.