疾病概述
囊性纖維化（pulmonary cystic fibrosis，CF）是一種遺傳性疾病，會對肺部、消化系統和身體其他器官造成嚴重損害。由于囊性纖維化跨膜轉導調節蛋白位于多種腺體的上皮細胞的頂部質膜中，因而該病會影響不同種類的分泌細胞產生的細胞液，患者的細胞分泌液會變得粘稠，無法對細胞表面進行潤滑，還會導致尤其是肺部或胰腺中的管路堵塞。
 

圖1.囊性纖維化會導致肺部或胰腺中管路堵塞

 

囊性纖維化是進行性疾病，患者常常需要日常護理，還會嚴重影響生活質量。但隨著各種醫療技術的迭代進步，患者的生活質量已有了較大的改善，大部分都能上學工作，預期壽命也大幅度延長。

北歐傳說中的“咸吻”
囊性纖維化在被承認是一種疾病之前，常被歸咎于不同原因，胰腺問題、呼吸道感染、營養不良等等，最令人匪夷所思的是北歐的一個關于嬰兒“詛咒”的傳說。傳說當嬰兒出生時，如果輕吻它的額頭感覺很咸，那么這個嬰兒是受到“詛咒”的，將很快死去。當時沒有人能給出科學的解釋，更沒有人料到這一現象將成為解密疾病的關鍵。患有該病的兒童也因為汗液像薯片味，被稱為“薯片味的孩子”。
 

圖2.北歐傳說中的咸吻

發現和命名
上世紀30年代末，美國病理學家多蘿茜·安德森（Dorothy Andersen）在解剖營養不良兒童尸體的過程中發現，一些患兒存在胰管擴張呈囊狀和廣泛纖維化現象，于是將此描述為“胰腺囊性纖維化”，囊性纖維化由此被發現并得名。其他科學家們很快發現，這是一種常染色體隱性遺傳疾病，并不只影響胰腺，還會引起人體多個器官病變，包括消化道、肺臟等，因此臨床上常與其他疾病混淆。

1949年，一場突如其來的熱浪帶來了新的發現，正在醫院照顧囊性纖維化患兒的兒科病理學家保羅·迪桑特·阿格涅斯（Paul di Sant’Agnese）察覺到，一些病人出現了嚴重的中暑和脫水反應。通過進一步研究，他找到了導致這一反應的根源，患者汗液中的鹽分顯著高于正常人。依據該癥狀，1959年Gibson等人建立了定量毛果蕓香堿離子電滲法，用于診斷囊性纖維化。

該方法簡單易行，同時敏感性和特異性也很高，因而被人們作為診斷囊性纖維化的權威標準，規定汗液氯離子濃度＞60mmol/L時，呈陽性。雖然這種方法是一種比較好的診斷方法，但遇到臨床表現不是很典型、汗液中氯離子濃度處于中間范圍或剛出生48小時內的嬰兒時，就不適合使用。

流行病學
囊性纖維化是一種常染色體隱性遺傳病，在高加索人群中是最常見。在新生兒中的發病率為1/2500-1/3500。有研究報道，每25個歐洲人血統中就有一個人具有該病突變，被稱為攜帶者，而攜帶者之間的婚配，后代有四分之一的概率患病。在美國人群中發病率為1/3500；在亞洲發病率較低。

疾病癥狀
一些國家會對新生兒進行基因篩查，出生后一個月就能確認是否患有囊性纖維化，此時新生兒還不會表現出典型的癥狀。未經過基因篩查的新生兒，可能要等到出現體征和癥狀后才會被確診，有些人可能到十幾歲或成年后才會出現癥狀。囊性纖維化的體征和癥狀大多會影響呼吸系統和消化系統，因疾病的嚴重程度而異。即使是同一個人，癥狀也可能會隨著時間的推移而出現惡化或改善。成年后被確診通常病情較輕，并且更有可能出現非典型癥狀，如反復發作的胰腺炎、不孕不育癥和反復發作的感染性肺炎。

1.呼吸道體征和癥狀
與囊性纖維化相關的黏稠液體會堵塞肺部輸送空氣的管道。可引發的體征和癥狀有：

❖鼻竇粘膜病變

❖反復的和慢性的支氣管炎

❖支氣管擴張

❖慢性咳嗽、間斷有痰、勞力性呼吸困難

❖氣道嚴重破壞

❖肺部實質性纖維化

2.消化系統的體征和癥狀

稠密的黏液也可能阻塞管道，導致無法將消化酶從胰腺運輸到小腸中。沒有這些消化酶，腸道就無法完全吸收攝取食物中的營養。結果通常是：

❖腸道阻塞，特別是在新生兒體內（胎糞性腸梗阻）

❖遠端腸梗阻

❖胰腺外分泌功能障礙，體重增長和身體生長緩慢

❖臨時出現急性或慢性胰腺炎

❖肝膽疾病

❖慢性或嚴重便秘，可能包括排便時反復用力，最終導致部分直腸脫肛（直腸脫垂）

3.生殖系統的體征和癥狀

CFTR基因突變在男性不育中多表現為先天性雙側輸精管缺如、單側輸精管缺如和精子質量下降。女性患者可以生育，但是在妊娠過程中需要特別注意肺活量對妊娠的影響。

❖男性會有無精子癥狀，往往是輸精管萎縮或纖維化導致

❖女性可能因為宮頸粘液異常導致生育能力下降，但可以生育

4.其他并發癥

❖貧血

有接近40%的患者有貧血，接近10%的患者有嚴重的貧血。慢性感染也會導致貧血。有的患者表現為三聯征：低蛋白血癥、水腫和貧血。

❖慢性感染

肺和鼻竇內黏稠的黏液最容易滋生細菌和真菌。患者通常患有鼻竇感染、支氣管炎或感染性肺炎，經常出現耐抗生素或難以治療的細菌感染。

❖鼻息肉

鼻內膜由于發炎和腫脹，會長出柔軟的肉芽樣贅生物（息肉）。

❖咳血

支氣管擴張病灶見于肺內血管附近。氣道損傷加上感染可能導致咳血。通常只有少量血，但也可能危及生命。

❖呼吸衰竭

囊性纖維化會嚴重損壞肺組織，阻止其正常工作。通常表現為肺功能逐漸惡化，最終可能危及生命。呼吸衰竭是最常見的死亡原因。

❖糖尿病

胰腺分泌胰島素，而身體需要它來利用糖。囊性纖維化增加患糖尿病的風險，約20%的青少年和40%至50%的成年患者會患上糖尿病。

❖營養缺乏

稠密的黏液可能阻塞用于將消化酶從胰腺運至腸道的管道。沒有這些酶，機體無法吸收蛋白質、脂肪或脂溶性維生素，就不能獲取足夠的營養。這可能導致生長遲緩、體重減輕或胰腺發炎。

❖骨質疏松

患者發生危險性骨質疏松的風險高，還也可能出現關節疼痛、關節炎和肌痛。

❖心理健康問題

慢性病可能會引起恐懼、抑郁和焦慮等情緒。

疾病診斷
為診斷囊性纖維化，通常會進行體檢、檢查癥狀和基因檢測等多種檢測。

新生兒篩檢與診斷：
在夫妻決定生育前，可以進行遺傳咨詢，確定夫妻雙方是否致病基因CFTR攜帶者。還有對胰腺釋放的胰蛋白酶原（IRT）進行檢測，但該結果會因為早產或分娩壓力大而出現波動。

醫生可能會在嬰兒至少2周大時進行汗液試驗。將一種能產生汗液的化學物質涂在小塊皮膚上。隨后收集汗液進行檢測，看看含鹽量是否比正常情況更高。

大齡兒童和成人的檢查：
如果患者反復出現胰腺炎、鼻息肉、慢性鼻竇或肺部感染、支氣管擴張或不育癥等，建議進行遺傳學檢查和汗液檢查。

檢測方法：

❖檢測汗液中的氯離子：是最重要和簡單的檢測手段，比較適合初篩。

❖DNA檢測CFTR基因上是否有突變：如果患者的兩個等位基因皆有CFTR突變，則可確診。

❖鼻電位差（NPD）：檢測鼻兩側的電位差，對患者來說，電位差大，對刺激的反應小。
 

圖3.汗液檢測可用于囊性纖維化的診斷

 

療法研究

❖靶向基因的藥物：

Trikafta，是含有elexacaftor、依伐卡托和替扎卡托的最新組合藥物，獲批準用于治療12歲及以上的患者，被許多專家認為是重大突破。

Symdeko，是含有替扎卡托和依伐卡托的復方藥物，獲批準用于治療6歲及以上的患者。

Orkambi，是含有魯馬卡托和依伐卡托的復方藥物，獲批準用于治療2歲及以上患者。

依伐卡托（Kalydeco）已獲批準用于治療6月齡及以上的患者。使用這些藥物的時候需要關注藥物的副作用。

❖氣道廓清術

❖肺康復治療

❖外科手術及其他醫療操作

包含鼻腔手術、氧療、無創通氣、通食管、肺或肝臟移植

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參考文獻及引用圖片來源：

[1]張建琴. 俄克拉荷馬州囊性纖維化攜帶者篩查及基因測序分析[D]. 吉林大學.