人源化小鼠模型常見問題解答
人源化小鼠模型作為一個創新型研究平臺，為轉化醫學及臨床前研究提供了特殊的、難以替代的研究角度。
但是，對于剛剛接觸這類模型的研究人員而言，難免會產生一些疑問。今天，杰克森實驗室就精選了一些較為常見的問題，幫大家解答！
01、什么是人源化小鼠？
“人源化”這個詞有著多重含義。從廣義上說，人源化小鼠是指攜帶有已植入的人體組織或細胞（例如，植入免疫細胞或腫瘤組織）或可表達人基因（以轉基因隨機整合、靶向敲入突變或外顯子交換等方式引入）的小鼠。
今天我們提到的人源化小鼠是指已植入從臍帶血分離出的CD34+造血干細胞 (HSC) 的小鼠。這些被植入的HSC會遷移至宿主小鼠的骨髓中，再經多譜系分化，成為各大類免疫細胞。通過這種方法可以構建一個強大的平臺，讓我們可以在小鼠中去研究類人免疫系統。
02、為什么CD34+造血干細胞供體很重要？
CD34+是一種細胞表面標志物，用于鑒別有多譜系分化潛能的造血干細胞。此類細胞多存在于新生兒的臍帶血中。臍帶血供體的變異性是基于CD34+ HSC人源化小鼠的研究中需要面對的一個現實。
已有數據顯示，來自不同供體的HSC在移植入小鼠后的分化發育情況往往不同，對免疫檢測點抑制劑或者其他免疫系統調節劑等藥物的應答也存在差異。
那么，如何在實驗中解決這一問題，避免假陰性的風險呢？我們建議實驗人員采用植入取自2～4例臍帶血供體（非混合）的HSC小鼠開展研究，并且每個實驗組應包含不同供體。這種方法有助于您根據已知的變異性進行研究設計，從而更好地檢測療法的應答情況。
03、JAX通常采用哪些宿主品系進行人源化處理？
要將原代人組織植入小鼠中，作為宿主的小鼠需要有嚴重免疫缺陷，以避免其對非自身組織產生排斥反應。JAX的NSG™小鼠免疫缺陷來自三方面：
▲ NOD近交背景削弱了其先天免疫功能，同時NOD小鼠具有獨特的Sirp α等位基因，與人HSC更具親和性。
▲ Prkdcscid突變阻止了T細胞和B細胞的成熟，導致小鼠獲得性免疫系統喪失。
▲ Il2rgtm1Wjl突變阻斷了6種不同細胞因子的信號傳導，并導致小鼠缺乏功能成熟的 NK 細胞。而小鼠NK細胞的存在一直是 HSC 植入的關鍵屏障。
人源化NSG™小鼠是研究T細胞反應的優質平臺，而攜帶有不同人細胞因子轉基因的 NSG™變異品系可用于促進特定細胞群的分化。NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1WjlTg(CMV-IL3,CSF2,KITLG)1Eav/MloySzJNOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl (NSG™-SGM3) 能夠增強髓系和調節性T細胞的植入。NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(IL15)1Sz/SzJ(NSG™-IL15) 更有利于人NK細胞的發育。
目前，JAX可提供40多種NSG™變異品系。其中大部分品系均可通過植入CD34+ HSC來支持特定的細胞群或相互作用，從而進一步優化實驗系統。這將幫助您實現無限可能！
04、如何管理人源化小鼠？人源化小鼠是否免疫功能正常？
盡管CD34+ HSC人源化小鼠確實已具備類人免疫系統，但這些免疫系統的功能并不完善。處理這些小鼠時要像對待重度免疫缺陷品系一樣非常謹慎。關于如何飼養重度免疫缺陷品系的小鼠，您可以通過文末的聯系方式咨詢JAX技術支持，我們很樂意為您提供相應的資源和幫助。此外，也建議您深入了解所在機構對飼養植入人組織的小鼠有何要求。
05、從何獲取小鼠“人源化”的方法？
以下列出了一些發表的文章，其中介紹了構建人源化NSG™小鼠的研究方案和注意事項：
◎ McDermott SP, et al.2010.Comparison of human cord blood engraftment between immunocompromised mouse strains.Blood.Jul 15;116(2):193-200 [PubMed ID: 20404133]
◎ Brehm MA, et al.2010.Parameters for establishing humanized mouse models to study human immunity: analysis of human hematopoietic stem cell engraftment in three immunodeficient strains of mice bearing the IL2rgamma(null) mutation.Clin Immunol.Apr;135(1):84-98.[PubMed ID: 20096637]
◎ Pearson T, et al.2008.Creation of "humanized" mice to study human immunity.Curr Protoc Immunol.May; Chapter 15:Unit 15.21.[PubMed: 18491294]
CD34人源化的小鼠的構建周期通常在12周左右，在操作上也有一定的難度。在自行構建時，往往為項目帶來風險，同時也對研究人員在實驗規劃、流程管控上提出了更高的要求。
作為CD34人源化小鼠研究的先行者，JAX致力于為全世界的科研人員提供優質、穩定的人源化小鼠模型。為了減少研究人員的等待期，JAX的體內藥效服務團隊一直持續構建CD34+人源化小鼠，大部分時候我們的各類人源化模型都有現貨供應，國內訂購僅需運輸和隔離的時間。
但是，對于剛剛接觸這類模型的研究人員而言，難免會產生一些疑問。今天，杰克森實驗室就精選了一些較為常見的問題，幫大家解答！
01、什么是人源化小鼠？
“人源化”這個詞有著多重含義。從廣義上說，人源化小鼠是指攜帶有已植入的人體組織或細胞（例如，植入免疫細胞或腫瘤組織）或可表達人基因（以轉基因隨機整合、靶向敲入突變或外顯子交換等方式引入）的小鼠。
今天我們提到的人源化小鼠是指已植入從臍帶血分離出的CD34+造血干細胞 (HSC) 的小鼠。這些被植入的HSC會遷移至宿主小鼠的骨髓中，再經多譜系分化，成為各大類免疫細胞。通過這種方法可以構建一個強大的平臺，讓我們可以在小鼠中去研究類人免疫系統。
02、為什么CD34+造血干細胞供體很重要？
CD34+是一種細胞表面標志物，用于鑒別有多譜系分化潛能的造血干細胞。此類細胞多存在于新生兒的臍帶血中。臍帶血供體的變異性是基于CD34+ HSC人源化小鼠的研究中需要面對的一個現實。
已有數據顯示，來自不同供體的HSC在移植入小鼠后的分化發育情況往往不同，對免疫檢測點抑制劑或者其他免疫系統調節劑等藥物的應答也存在差異。
那么，如何在實驗中解決這一問題，避免假陰性的風險呢？我們建議實驗人員采用植入取自2～4例臍帶血供體（非混合）的HSC小鼠開展研究，并且每個實驗組應包含不同供體。這種方法有助于您根據已知的變異性進行研究設計，從而更好地檢測療法的應答情況。
03、JAX通常采用哪些宿主品系進行人源化處理？
要將原代人組織植入小鼠中，作為宿主的小鼠需要有嚴重免疫缺陷，以避免其對非自身組織產生排斥反應。JAX的NSG™小鼠免疫缺陷來自三方面：
▲ NOD近交背景削弱了其先天免疫功能，同時NOD小鼠具有獨特的Sirp α等位基因，與人HSC更具親和性。
▲ Prkdcscid突變阻止了T細胞和B細胞的成熟，導致小鼠獲得性免疫系統喪失。
▲ Il2rgtm1Wjl突變阻斷了6種不同細胞因子的信號傳導，并導致小鼠缺乏功能成熟的 NK 細胞。而小鼠NK細胞的存在一直是 HSC 植入的關鍵屏障。
人源化NSG™小鼠是研究T細胞反應的優質平臺，而攜帶有不同人細胞因子轉基因的 NSG™變異品系可用于促進特定細胞群的分化。NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1WjlTg(CMV-IL3,CSF2,KITLG)1Eav/MloySzJNOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl (NSG™-SGM3) 能夠增強髓系和調節性T細胞的植入。NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(IL15)1Sz/SzJ(NSG™-IL15) 更有利于人NK細胞的發育。
目前，JAX可提供40多種NSG™變異品系。其中大部分品系均可通過植入CD34+ HSC來支持特定的細胞群或相互作用，從而進一步優化實驗系統。這將幫助您實現無限可能！
04、如何管理人源化小鼠？人源化小鼠是否免疫功能正常？
盡管CD34+ HSC人源化小鼠確實已具備類人免疫系統，但這些免疫系統的功能并不完善。處理這些小鼠時要像對待重度免疫缺陷品系一樣非常謹慎。關于如何飼養重度免疫缺陷品系的小鼠，您可以通過文末的聯系方式咨詢JAX技術支持，我們很樂意為您提供相應的資源和幫助。此外，也建議您深入了解所在機構對飼養植入人組織的小鼠有何要求。
05、從何獲取小鼠“人源化”的方法？
以下列出了一些發表的文章，其中介紹了構建人源化NSG™小鼠的研究方案和注意事項：
◎ McDermott SP, et al.2010.Comparison of human cord blood engraftment between immunocompromised mouse strains.Blood.Jul 15;116(2):193-200 [PubMed ID: 20404133]
◎ Brehm MA, et al.2010.Parameters for establishing humanized mouse models to study human immunity: analysis of human hematopoietic stem cell engraftment in three immunodeficient strains of mice bearing the IL2rgamma(null) mutation.Clin Immunol.Apr;135(1):84-98.[PubMed ID: 20096637]
◎ Pearson T, et al.2008.Creation of "humanized" mice to study human immunity.Curr Protoc Immunol.May; Chapter 15:Unit 15.21.[PubMed: 18491294]
CD34人源化的小鼠的構建周期通常在12周左右，在操作上也有一定的難度。在自行構建時，往往為項目帶來風險，同時也對研究人員在實驗規劃、流程管控上提出了更高的要求。
作為CD34人源化小鼠研究的先行者，JAX致力于為全世界的科研人員提供優質、穩定的人源化小鼠模型。為了減少研究人員的等待期，JAX的體內藥效服務團隊一直持續構建CD34+人源化小鼠，大部分時候我們的各類人源化模型都有現貨供應，國內訂購僅需運輸和隔離的時間。
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