近日，針對新冠疫情導致的非人靈長類動物(non-human primate, NHP)短缺，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)向新藥研發和研究人員發布新建議，敦促他們在一般毒理學研究中考慮使用NHP的替代品。
 
這項FDA文件是近年來開始出現的減少臨床前研究中使用NHP這一趨勢的最新例證。
 
 
什么是NHP？

NHP通常被認為是評估免疫刺激性抗體和相關產品毒性的金標準。因為與其他臨床前動物模型相比，NHP與人類的基因同源性最高。

用體外試驗替代NHP對只發生在體內的細胞非自主毒性作用，會有不能真實反應的風險，例如不能真實反應細胞因子釋放綜合征 (cytokine release syndrome, CRS) 的機制。

另一方面來說，大多數體內臨床前模型（如嚙齒動物、犬和兔）缺乏人特異性藥物靶點，轉化價值也非常低。

 
JAX hu-PBMC-NSG小鼠是移植有提前表征的人外周血單核細胞 (human peripheral blood mononuclear cell, PBMC) 的NSG™免疫缺陷小鼠，旨在用來在更小范圍內重現具有功能性的人免疫系統。經移植的小鼠已從簡單的“嚙齒動物模型”變成了與轉化相關的體內分析平臺。
  在CRS評價研究中，hu-PBMC-NSG小鼠的轉化價值尤為突出。例如，與目前大多數藥物開發人員可用的臨床前檢測不同，hu-PBMC-NSG平臺允許檢測人特異性激活分子（如CD28超激動劑TGN1412）的毒性（圖1）。
   （圖1：hu-PBMC-NSG小鼠被注射了溶劑 (PBS) 或兩種不同的CD28/CD抗體28和TGN1214超激動劑。直方圖表示所示化合物誘導的促炎細胞因子的數量。橫軸表示不同的供體（A、B 和 C）。值得注意的是，T細胞超激動劑CD28抗體 和TGN1412對免疫細胞的過度活化程度因供體而異，反映了人類群體中免疫應答的多樣性。）
 
 
不同于NHP，研究人員可以在hu-PBMC-NSG小鼠體內植入腫瘤，以評估藥物靶點作用引起的免疫毒性。當分析雙特異性抗體（如靶向CD3的雙特異性抗體）的CRS可能性時，這一特色至關重要（圖2）。因為評估此類抗體的活性和潛在毒性時，需要兩個抗體臂分別作用于其抗原靶標。
 
事實上，可以認為hu-PBMC-NSG小鼠比NHP更適合于免疫腫瘤藥物的毒理學評價，因為研究人員可以在目標腫瘤存在的情況下評價免疫毒性。
  （圖2：移植或未移植MDA-MB-231的hu-PBMC-NSG小鼠分別用PBS（溶劑）、CD28抗體（陽性對照）、Keytruda（陰性對照）或針對EGFR的CD3雙特異性抗體進行處理。僅腫瘤攜帶小鼠表現出雙特異性抗體介導的免疫毒性（如箭頭所示））