動物實(shí)驗(yàn)研究中會用到多種給藥方式，如口服、腹腔注射、靜脈注射、腦內(nèi)注射等，然而，對于生物專業(yè)的孩子，我們常常會不明就里地選擇了實(shí)驗(yàn)室慣用的某種給藥方式，如我們實(shí)驗(yàn)室就經(jīng)常選擇腹腔注射，卻不知所以然。其實(shí)這中間藏著大學(xué)問！本期，我們就從藥理、藥代學(xué)角度，為我們生物系的孩子，普及一下選擇給藥方式的原則有哪些？

實(shí)驗(yàn)動物常用給藥方式
實(shí)驗(yàn)動物常見的給藥方式有：口服、靜脈注射、、腹腔注射、皮下注射、肌肉注射、椎管內(nèi)注射、腦室內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、淋巴腔注射、鼻腔和舌下給藥等多種。

常見各種給藥方式操作圖（灌胃、腹腔、尾靜脈及腦內(nèi)注射）
1. 口服給藥(po)
l 藥物循環(huán)途徑：食管→胃→小腸→小腸毛細(xì)血管（吸收入血）→空回腸靜脈→腸系膜上靜脈→肝門靜脈→肝→肝靜脈→下腔靜脈→右心房→右心室的吸收進(jìn)入血液循環(huán)；
l 特點(diǎn)：安全方便；經(jīng)胃腸道吸收，并存在胃腸道首過代謝和肝臟首過代謝，有的化合物生物利用率會很低
l 給藥難度：主要指灌胃給藥，操作比較簡單
l 給藥體積：小鼠：0.1-0.8 ml；大鼠：1-3ml
2. 腹腔給藥(ip)
l 藥物循環(huán)途徑：腸系膜上靜脈→肝門靜脈→肝→肝靜脈→下腔靜脈→右心房→右心室的吸收進(jìn)入血液循環(huán)
l 特點(diǎn)：不存在胃腸道首過代謝，但依然存在肝臟首過代謝，生物利用率較高
l 給藥難度：較簡單
l 給藥體積：小鼠：0.2-0.8ml；大鼠：1-2ml
3. 靜脈給藥（iv）
l 藥物循環(huán)途徑：藥物直接進(jìn)入血液
l 特點(diǎn)：不存在吸收屏障和首過代謝屏障，生物利用度最高
l 給藥難度：較難
l 給藥體積：小鼠：0.05-0.2ml
4. 皮下注射(sc)和肌肉注射(im)：藥物主要是經(jīng)皮下和肌肉中的毛細(xì)血管吸收，吸收沒有靜脈注射完全，但皮下注射和肌肉注射也成功的避開了胃腸道和肝臟首過代謝
l 給藥體積：小鼠：0.05-0.1ml；大鼠：0.1-0.2ml
5. 皮內(nèi)注射（id）: 皮內(nèi)注射是把藥液打入表皮和真皮之間，像一些抗生素的過敏皮試就是皮內(nèi)注射，皮內(nèi)注射吸收較慢
l 給藥體積：小鼠：＜0.05ml；大鼠：＜0.1ml

四種常用注射方式的給藥部位[1]
6. 腦內(nèi)注射： 如上圖根據(jù)腦立體圖譜調(diào)解定位儀坐標(biāo)，精確注射藥物進(jìn)入大腦腦室或者大腦特定組織，如海馬體，黑質(zhì)等。
l 特點(diǎn)：直接將藥物注射進(jìn)腦，跳過了藥物吸收和血腦屏障，保證了藥物入腦量[2]；腦內(nèi)注射給藥體積很小，＜0.03ml

了解了上述各種給藥方式的特點(diǎn)后，在實(shí)驗(yàn)動物研究中，我們該如何選擇呢？
一、 首先，根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇
動物實(shí)驗(yàn)大體可以分為藥效實(shí)驗(yàn)、藥代實(shí)驗(yàn)、毒性實(shí)驗(yàn)等。
1. 藥效實(shí)驗(yàn)：多參照所開發(fā)藥物擬采用的臨床給藥方式并結(jié)合生物利用度來選擇；如靜脈和腹腔注射的吸收速度比較快，適合急癥處理。
2. 藥代實(shí)驗(yàn)：給藥方式多考慮是要研究哪一塊的生物利用度來考慮，如你要研究口服生物利用度就選用動物灌胃給藥，要研究腹腔給藥生物利用度就采用腹腔給藥方式；
3. 毒性實(shí)驗(yàn)：分為急性毒性實(shí)驗(yàn)、長期毒性實(shí)驗(yàn)和毒代實(shí)驗(yàn)等。尤其是急性毒性實(shí)驗(yàn)，不同給藥方式對化合物毒性發(fā)揮的影響很大，主要是因?yàn)椴煌�給藥途徑具有不同的藥物暴露量和吸收速率。
如下表，為各種給藥方式的生物利用度。靜脈給藥的體內(nèi)暴露量最高，從高到低依次為：靜脈＞腹腔＞肌肉＞皮下＞口服；綜上我們可以結(jié)合生物利用度的差異來選擇合理的給藥方式[3]。

二、 進(jìn)一步結(jié)合藥物性質(zhì)
主要考慮藥物的溶解性，穩(wěn)定性及毒性等；根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇的給藥方式，可能因?yàn)樗幬镄再|(zhì)不支持你的給藥方式。如選擇靜脈注射時發(fā)現(xiàn)藥物難以溶解或者口服有較強(qiáng)的胃腸道損傷。
1. 溶解性：藥物常主要包括小分子化合物，天然提取物及中草藥等，藥物理化性質(zhì)的差異常會導(dǎo)致其在介質(zhì)中的溶解性不同。水是最好的試劑，然而很多合成的小分子化合物卻不溶于水，我們就需要找到合適的介質(zhì)。最后參照各種給藥方式可用的劑型。
如下表，為常用給藥方式能夠接受的藥物劑型：

備注：
l 口服給藥：可選的劑型比較多，只要保證藥物是均勻且穩(wěn)定的就可以。
l 靜脈給藥：對劑型要求比較高，需完全溶解的溶液或者藥物顆粒比紅細(xì)胞小的多的體系，如水包油的乳劑等[4]，因此不溶的劑型是不能考慮靜脈注射的。
l 腦內(nèi)給藥和皮下注射：，腦內(nèi)和皮下給藥量很小，需結(jié)合給藥量。如同樣的給藥劑量下，腦內(nèi)注射和皮下注射配制的藥物濃度就要高一些，這時候就要考慮到藥物溶解性是否滿足要求。
2. 穩(wěn)定性：如動物體內(nèi)胃腸道是有一定pH值的，有的區(qū)段酸性會很強(qiáng)，如果該化合物具有體內(nèi)pH不穩(wěn)定性就應(yīng)該選擇口服以外的給藥方式。
3. 毒性：如果發(fā)現(xiàn)某藥物口服具有腸毒性時，就可以考慮選擇靜脈等其他給藥方式來避免藥物經(jīng)腸道進(jìn)行吸收。


三、最后考慮研發(fā)成本和技術(shù)難度
如在實(shí)際操作中，化合物篩選初期不會投入過多的經(jīng)費(fèi)和時間，研究去提高化合物的溶解度等性質(zhì)，因此盡量選擇可以接受的給藥劑型對應(yīng)的給藥方式；另外考慮到技術(shù)難度，如長周期的靜脈注射給藥難以操作的時候，可考慮選擇生物利用度比靜脈差一點(diǎn)又好操作的腹腔給藥來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。


從新藥研發(fā)角度老說，能口服最好！
如下圖：為2004-2013年FDA批準(zhǔn)上市的新型制劑藥物給藥途徑分布圖，其中口服給藥所占的比例最大，為46.61%，其次為注射給藥。


2004—2013年FDA批準(zhǔn)的新型制劑藥物給藥途徑[5]
因?yàn)榭诜�給藥是最方便、經(jīng)濟(jì)、安全的方式，所以占比最大。由此有個說法就是能口服的絕不靜脈，因?yàn)殪o脈藥物不僅研發(fā)成本比較高，風(fēng)險也大。同樣這個策略也適用于實(shí)驗(yàn)動物，然而并非所有藥物或者病癥都適合口服，在具體實(shí)驗(yàn)研究中我們應(yīng)該選擇最合適的給藥方式。


綜上所述，我們?yōu)榇蠹液唵谓榻B了實(shí)驗(yàn)動物研究中，給藥方式的選擇的一些策略或是原則。本文為自己平時經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，若有出入或者任何問題，歡迎大家提出，互相學(xué)習(xí)。


參考文獻(xiàn)
[1] Turner P V, Brabb T, Pekow C, et al. Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider[J]. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science Jaalas, 2011, 50(5):600.
[2] Kinoshita M, Mcdannold N, Jolesz F A, et al. Noninvasive localized delivery of Herceptin to the mouse brain by MRI-guided focused ultrasound-induced blood–brain barrier disruption[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, 103(31):11719.
[3] 周玖瑤 曾南. 藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)[M]. 醫(yī)藥科技出版社, 2015.
[4] EH Kerns, L Di. Drug-like Properties:Concepts, Structure Design and Methods from ADME to Toxicity Pptimization [M]. Academic Press, 2008.
[5] 聞曉光, 奚鳳德, 陸平,等. 新型制劑的研發(fā)與創(chuàng)新[J]. 科技導(dǎo)報, 2016, 34(11):65-75.