圖1. Cfh-/-小鼠打靶策略

小鼠腎臟病理：26個純合子中有6個（23%）在8個月大時自然死亡。血清C3顯著降低、腎臟組織學異常、自發性膜增生性腎小球腎炎（MPGN）、血尿、蛋白尿。
 

圖2. Cfh-/-小鼠的腎臟病理學。

2. 年齡相關性黃斑變性（AMD）
該疾病西方60歲以上人群視力喪失的最大原因，并且患病率越來越高。許多疾病是由遺傳/環境相互作用引起的，50%的AMD病例與補體系統的多態性有關，包括補體因子H。Cfh-/-小鼠在傳統的開放環境或無病原體屏障環境中飼養超過9個月。與保持在無病原體環境中的小鼠相比，開放環境Cfh-/-小鼠視網膜下巨噬細胞數量、炎癥和應激反應顯著增加，光感受器數量減少; 開放環境下Cfh-/-小鼠的視網膜病變程度高于屏障內小鼠。保持在開放環境中的Cfh-/-小鼠在衰老時具有較少的光感受器。因此，當與損害免疫功能的補體缺陷相關時，環境因素會導致這些小鼠的視網膜疾病。
 

圖3. 與維持在無特定病原體環境 (SPF) 中的小鼠相比，Cfh-/-小鼠暴露于常規環境（CE）會導致炎癥增加。

Cfh-/-的老年小鼠具有與早期AMD相同的眼部表型。這些特征包括視網膜電圖(ERG)反應下降、視力喪失、光感受器組織紊亂和BrM結構異常。這些小鼠也會自發地出現致密沉積病(DDD，又稱膜增生性腎小球腎炎II型）樣的病理異常。可通過在Cfh-/-小鼠中轉入人源CFH基因治療相關表型，這些人源化CFH小鼠是研究年齡相關性黃斑變性和致密沉積病的分子機制和測試治療靶點提供有價值的模型。也已證明采用純化的人CFH（hCFH）制劑在CFH基因敲除小鼠中的有效性。由于AMD的發生涉及多種信號通路及相關基因，其機制尚未明確，若能明確其機制，則基因治療的選擇會有更大余地。

2. 骨疾病
補體系統在骨發育和體內平衡中起作用。CFH 的缺失改變了骨的微觀結構，影響成骨細胞和破骨細胞的動力學：16周齡Cfh-/-小鼠股骨的3D重建顯示出顯著變化。腎功能和組織學保持正常，表明在腎功能障礙之前發生了骨骼變化。CFH 普遍存在于成骨細胞和破骨細胞的細胞質中。CFH缺失引起的變化包括：成骨細胞（362%）和破骨細胞（342%）數量增加，組織蛋白酶K的RNA（180%）和蛋白表達增加，破骨細胞功能增加（凹坑形成，233%）。成骨細胞和破骨細胞中的肌動蛋白重排都發生了改變，破骨細胞外圍F-肌動蛋白環的完整性喪失。證明了CFH在維持骨結構和功能方面的直接作用，并被強調為骨病的有希望的治療靶點。
 

表1. 16周齡對照小鼠和Fh-/-小鼠骨骼的解剖特征。

補體作為生物進化中天然免疫系統（Innate immune system）的一個主要成份，和細胞因子一樣，在人體的生理、病理過程中有很重要的作用。CFH基因突變與多種嚴重疾病有關，包括罕見的腎臟疾病溶血尿毒綜合征（HUS）和膜增生性腎小球腎炎（MPGN），以及更常見的年齡相關性黃斑變性（AMD），是很有潛力的藥物治療靶點。

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