文獻解讀：揭示RNA乙�；揎椪{控血管重構的分子機制
血管重構是血管損傷后重要病理特征，是導致血管內再狹窄、動脈粥樣硬化、心肌梗死、高血壓等心血管疾病的關鍵病理過程。血管平滑肌細胞（Vascular smooth muscle cell, VSMC）是血管組織的主要細胞，當受到外界損傷或病理性刺激后，VSMC由收縮表型轉為增殖分泌表型，異常增殖、遷移導致血管內膜增生。RNA修飾是表觀遺傳學的新興領域，N-乙�；D移酶10（N-acetyltransferase 10, NAT10）能夠對mRNA進行N4-乙酰胞嘧啶（N4-acetylcytidine, ac4C）修飾，影響mRNA穩定性及蛋白翻譯效率。目前，抑制NAT10表達或乙酰化酶功能已被證實在心肌肥大、腫瘤等疾病中具有預防及治療作用，但其在血管重構中的作用尚未明了。
2024年10月25日，福建醫科大學附屬協和醫院陳良龍教授、曾春雨教授與陸軍軍醫大學陸軍特色醫學中心(大坪醫院)余駿逸副教授在European Heart Journal（中科院一區，IF=37.6）上發表題為“NAT10 Promotes Vascular Remodeling via ac4c mRNA Acetylation”的研究論文。該研究發現了乙�；D移酶NAT10通過mRNA ac4C修飾調控VSMC表型轉換、誘導血管重構的功能和分子機制，為RNA修飾在血管重構研究提供了新的理論基礎，揭示了mRNA ac4C修飾或可成為血管重構預防及治療靶點。
研究方法
在這項研究中，研究人員構建了平滑肌特異性NAT10條件性敲除小鼠模型（其中NAT10條件性敲除小鼠模型構建及繁育由賽業生物提供）。體外研究則采用了大鼠胸主動脈原代平滑肌細胞與人主動脈平滑肌細胞。
研究方法
研究人員采用多項技術，包括轉錄組測序、ac4C免疫共沉淀（acRIP）測序、NAT10免疫共沉淀（NAT10-RIP）測序、RNA穩定性分析、LC-MS/MS分析、免疫熒光/組化、WB/qPCR、病毒構建等。
技術路線
①發現RNA乙�；D移酶NAT10在血管重構組織中上調；
②體內、外實驗干預NAT10后影響平滑肌細胞表型轉換、血管重構進展；
③轉錄組測序、acRIP測序及NAT10-RIP測序篩選下游分子；
④NAT10抑制劑Remodelin可以抑制平滑肌細胞表型轉換、血管重構。
研究結果
首先，研究人員發現NAT10在血管損傷后內膜新生樣本中顯著上調；隨后，研究人員構建了平滑肌細胞NAT10條件性敲除（NAT10VSMC-/-）小鼠，發現NAT10VSMC-/-明顯逆轉了小鼠頸動脈導絲損傷誘導的平滑肌收縮標志蛋白α-SMA、Calponin、SM22降低，并抑制了血管新生內膜的形成。
為明確NAT10通過ac4C修飾調控血管新生內膜形成的分子機制，研究人員使用NAT10敲降腺病毒干預VSMC后，進行轉錄組測序、acRIP測序及NAT10-RIP測序，功能富集分析發現ac4C修飾轉錄本主要編碼細胞增殖、遷移、細胞外基質形成及細胞黏附等VSMC表型轉換相關過程。研究人員以Itgb1、Col1a2為例進一步驗證，發現NAT10高表達可能是通過增加Itgb1和Col1a2 mRNA的穩定性、增加蛋白表達，從而促進血管新生內膜形成。最后，研究者構建了VSMC特異性過表達ITGB1腺相關病毒感染小鼠頸動脈導絲損傷模型，發現VSMC過表達ITGB1后可逆轉NAT10VSMC-/-抑制的血管新生內膜作用；體外實驗同樣證實，敲降ITGB1表達后能夠抑制NAT10高表達激活的FAK信號通路，從而抑制VSMC增殖、遷移及粘附作用。
為進一步探索NAT10能否作為血管重構潛在的預防及治療靶點，研究者分別在小鼠頸動脈導絲損傷同時、損傷后2周給予NAT10抑制劑Remodelin，發現Remodelin能構顯著抑制血管重構，提示了NAT10\Remodelin作為預防和治療靶點的轉化前景。
研究總結
綜上所述，該研究首次揭示了乙�；D移酶NAT10通過mRNA ac4C修飾在調控VSMC表型轉換、促進血管重構的關鍵作用。同時，該研究首次展示了血管重構中VSMC ac4C修飾圖譜，探索了NAT10介導ac4C修飾Itgb1和Col1a2的調控機制，并提示NAT10\Remodelin可能是臨床上預防、治療血管重構新的潛在靶點。
參考文獻：Yu C, Chen Y, Luo H, Lin W, Lin X, Jiang Q, Liu H, Liu W, Yang J, Huang Y, Fang J, He D, Han Y, Zheng S, Ren H, Xia X, Yu J, Chen L, Zeng C. NAT10 promotes vascular remodelling via mRNA ac4C acetylation. Eur Heart J. 2024 Oct 25. pii: 7841877. doi: 10.1093/eurheartj/ehae707.
2024年10月25日，福建醫科大學附屬協和醫院陳良龍教授、曾春雨教授與陸軍軍醫大學陸軍特色醫學中心(大坪醫院)余駿逸副教授在European Heart Journal（中科院一區，IF=37.6）上發表題為“NAT10 Promotes Vascular Remodeling via ac4c mRNA Acetylation”的研究論文。該研究發現了乙�；D移酶NAT10通過mRNA ac4C修飾調控VSMC表型轉換、誘導血管重構的功能和分子機制，為RNA修飾在血管重構研究提供了新的理論基礎，揭示了mRNA ac4C修飾或可成為血管重構預防及治療靶點。
研究方法
在這項研究中，研究人員構建了平滑肌特異性NAT10條件性敲除小鼠模型（其中NAT10條件性敲除小鼠模型構建及繁育由賽業生物提供）。體外研究則采用了大鼠胸主動脈原代平滑肌細胞與人主動脈平滑肌細胞。
研究方法
研究人員采用多項技術，包括轉錄組測序、ac4C免疫共沉淀（acRIP）測序、NAT10免疫共沉淀（NAT10-RIP）測序、RNA穩定性分析、LC-MS/MS分析、免疫熒光/組化、WB/qPCR、病毒構建等。
技術路線
①發現RNA乙�；D移酶NAT10在血管重構組織中上調；
②體內、外實驗干預NAT10后影響平滑肌細胞表型轉換、血管重構進展；
③轉錄組測序、acRIP測序及NAT10-RIP測序篩選下游分子；
④NAT10抑制劑Remodelin可以抑制平滑肌細胞表型轉換、血管重構。
研究結果
首先，研究人員發現NAT10在血管損傷后內膜新生樣本中顯著上調；隨后，研究人員構建了平滑肌細胞NAT10條件性敲除（NAT10VSMC-/-）小鼠，發現NAT10VSMC-/-明顯逆轉了小鼠頸動脈導絲損傷誘導的平滑肌收縮標志蛋白α-SMA、Calponin、SM22降低，并抑制了血管新生內膜的形成。
圖1 平滑肌細胞NAT10條件性敲除后對血管重構的影響
為明確NAT10通過ac4C修飾調控血管新生內膜形成的分子機制，研究人員使用NAT10敲降腺病毒干預VSMC后，進行轉錄組測序、acRIP測序及NAT10-RIP測序，功能富集分析發現ac4C修飾轉錄本主要編碼細胞增殖、遷移、細胞外基質形成及細胞黏附等VSMC表型轉換相關過程。研究人員以Itgb1、Col1a2為例進一步驗證，發現NAT10高表達可能是通過增加Itgb1和Col1a2 mRNA的穩定性、增加蛋白表達，從而促進血管新生內膜形成。最后，研究者構建了VSMC特異性過表達ITGB1腺相關病毒感染小鼠頸動脈導絲損傷模型，發現VSMC過表達ITGB1后可逆轉NAT10VSMC-/-抑制的血管新生內膜作用；體外實驗同樣證實，敲降ITGB1表達后能夠抑制NAT10高表達激活的FAK信號通路，從而抑制VSMC增殖、遷移及粘附作用。
圖2 平滑肌細胞特異性過表達ITGB1后可逆轉NAT10VSMC-/-抑制血管重構的作用
為進一步探索NAT10能否作為血管重構潛在的預防及治療靶點，研究者分別在小鼠頸動脈導絲損傷同時、損傷后2周給予NAT10抑制劑Remodelin，發現Remodelin能構顯著抑制血管重構，提示了NAT10\Remodelin作為預防和治療靶點的轉化前景。
圖3 NAT10抑制劑Remodelin預防、治療血管重構的作用
研究總結
綜上所述，該研究首次揭示了乙�；D移酶NAT10通過mRNA ac4C修飾在調控VSMC表型轉換、促進血管重構的關鍵作用。同時，該研究首次展示了血管重構中VSMC ac4C修飾圖譜，探索了NAT10介導ac4C修飾Itgb1和Col1a2的調控機制，并提示NAT10\Remodelin可能是臨床上預防、治療血管重構新的潛在靶點。
參考文獻：Yu C, Chen Y, Luo H, Lin W, Lin X, Jiang Q, Liu H, Liu W, Yang J, Huang Y, Fang J, He D, Han Y, Zheng S, Ren H, Xia X, Yu J, Chen L, Zeng C. NAT10 promotes vascular remodelling via mRNA ac4C acetylation. Eur Heart J. 2024 Oct 25. pii: 7841877. doi: 10.1093/eurheartj/ehae707.
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