基因修飾原發腫瘤小鼠模型的匯總介紹及其驗證數據
基因修飾原發腫瘤小鼠模型是人為基因編輯條件下，免疫功能健全的小鼠體內攜帶癌基因的過表達或激活突變、抑癌基因的缺失或抑制突變而自發形成腫瘤的模型。這類模型的優點在于其分子調控機制和病理學機制與自然條件下發生的腫瘤更相似，包括了腫瘤發展的隨機性、早期進展和自發的腫瘤轉移，更好地概括了人類腫瘤的發展進程。基因修飾原發腫瘤小鼠模型適用于腫瘤生長的生物學過程的研究、免疫治療模式的評估和抗腫瘤治療藥物的研發篩選等。
基因修飾原發腫瘤小鼠模型推薦
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原發肺癌小鼠模型
01
Stk11/EGFP/Kras-LSL-G12D原發肺癌小鼠模型
品系簡稱：Stk11-Flox/R26-CAG-LSL-Luc-2A-EGFP/Kras-LSL-G12D
品系目錄號：NM-CKO-234719
相關基因：Stk11/EGFP/Kras-LSL-G12D
小鼠背景：C57BL/6
Stk11/EGFP/Kras-LSL-G12D小鼠是一種原發肺癌小鼠模型，包含了KRAS基因突變、EGFP過表達與STK11蛋白缺失。EGFR的高表達或異常激活與包括非小細胞肺癌(NSCLC)在內的多種癌癥的腫瘤進展和治療耐藥有關，STK11突變經常發生在非小細胞肺癌中（發生率超過10%），Kras 突變在肺癌（NSCLC）占34%，以非小細胞肺癌占比較多，肺鱗癌中占比較少。KRAS突變基因與EGFP過表達基因的上游含有lox-stop-lox終止序列，其在沒有cre重組酶的條件下是不表達的；Stk11也需要Cre的存在才能發生敲除。通過使用AAV-CRE對小鼠進行誘導，即可使小鼠產生腫瘤。
驗證數據：
圖1 Stk11/EGFP/Kras-LSL-G12D原發肺癌小鼠模型可通過AAV-CRE誘導引發肺癌。
圖2. Stk11/EGFP/Kras-LSL-G12D瘤塊來源細胞系的抗腫瘤藥效評價
02
Trp53-Flox/Kras-LSL-G12D原發肺癌小鼠模型
品系簡稱：Trp53-Flox/Kras-LSL-G12D
品系目錄號：NM-CKO-233079
相關基因：Trp53/Kras-LSL-G12D
小鼠背景：C57BL/6
Trp53-Flox/Kras-LSL-G12D小鼠是一種原發肺癌小鼠模型，包含了KRAS基因突變與Trp53蛋白缺失。編碼腫瘤抑制因子Trp53在絕大多數小細胞肺癌 (SCLC) 腫瘤中失活。野生型Kras激活/失活效應是受控的，而突變型Kras蛋白功能異常，持續處于激活狀態，導致腫瘤細胞的持續增殖。Kras 突變在肺癌（NSCLC）占34%，以非小細胞肺癌占比較多，肺鱗癌中占比較少。KRAS突變基因與EGFP過表達基因的上游含有lox-stop-lox終止序列，其在沒有cre重組酶的條件下是不表達的。通過使用AAV-CRE對小鼠進行誘導，即可使小鼠產生腫瘤。
驗證數據：
圖3 Trp53-Flox/Kras-LSL-G12D原發肺癌小鼠模型可通過AAV-CRE誘導引發肺癌。
03
Mki67-tdTomato-2A-Luc原發肺癌小鼠模型
品系簡稱：Mki67-tdTomato-2A-Luc
品系目錄號：NM-KI-200223
相關基因：Ki67
小鼠背景：C57BL/6
Ki67蛋白被廣泛用作腫瘤標志物，并且 Ki67指數與腫瘤疾病的病程相關，可用于評估患者生存和癌癥進展。南模生物將Mki67-tdTomato-2A-Luc小鼠與Kras-LSL-G12D小鼠進行交配，并通過AAV注射誘導KrasG12D/Mki67-Akaluc基因型小鼠形成腫瘤。
驗證數據：
圖4. Mki67-tdTomato-2A-Luc原發肺癌小鼠模型可通過AAV-CRE誘導引發肺癌。
原發胰腺癌小鼠模型
01
KPC原發胰腺癌小鼠模型
品系簡稱：KPC
品系目錄號：NM-KI-210096
相關基因：TP53(R172H)/Pdx1/Kras(G12D)
小鼠背景：C57BL/6
KPC小鼠是目前成功建立的一種胰腺導管腺癌模型小鼠，具有很多與人胰腺癌相似的特點，如胰腺內皮細胞瘤形成，強烈的免疫反應等。80%的KPC小鼠出現了肝轉移和肺轉移的現象。KPC小鼠包含了KRAS和TP53基因突變，而在人胰腺癌的研究中發現，分別有80%和70%的患者表達這兩種突變蛋白。 KPC小鼠的P53基因含有一個顯性抑制性點突變（ TP53R172H ），KRAS基因含有一個條件性活化點突變（KRASG12D）。KRAS突變基因的上游含有lox-stop-lox終止序列，其在沒有cre重組酶的條件下是不表達的。將Cre重組酶連接到PDX1的啟動子后，其將在胰腺的腺泡、胰島和導管中表達。
驗證數據：
小鼠組織病理學檢測：
圖1 KPC小鼠模型的自發式性胰腺癌體和HE染色結果。胰腺表面不平整，多個結節狀突起；細胞排列無序，組織結構呈不規則細胞團，可見胰腺導管增生，炎癥細胞浸潤，間質纖維形成，符合腫瘤組織結構特征。
KPC-luc原位移植小鼠模型：
圖2 KPC小鼠腫瘤細胞接種至野生C57BL/6小鼠的肝臟、肺、胰腺中的生長情況。
KPC-luc皮下移植小鼠模型與藥效檢測
圖3. KPC小鼠瘤塊來源的細胞系的抗腫瘤藥效評價（宿主小鼠對為C57BL/6小鼠）。a. 藥效成瘤曲線, b. 藥效體重曲線, c. 腫瘤照片
02
Cdkn2a/Kras-G12D/Pdx1原發胰腺癌小鼠模型
品系簡稱：Cdkn2a-Flox/Kras-LSL-G12D/Pdx1-Cre-Tg
品系目錄號：NM-XA-234942
相關基因：Cdkn2a/Pdx1/Kras(G12D)
小鼠背景：C57BL/6
Cdkn2a/Kras-G12D/Pdx1小鼠是一種胰腺導管腺癌模型小鼠，可以很好地反饋侵襲性 PDAC 之前的胰腺癌前病變等。Cdkn2a/Kras-G12D/Pdx1小鼠包含了KRAS基因突變與CDKN2A缺失。人類92% 的 PDAC檢測到Kras 突變，并且CDKN2A 的缺失是散發性 PDAC 中的關鍵致癌事件之一。KRAS突變基因的上游含有lox-stop-lox終止序列，其在沒有cre重組酶的條件下是不表達的；Cdkn2a也需要Cre的存在才能發生敲除。將Cre重組酶連接到PDX1的啟動子后，其將在胰腺的腺泡、胰島和導管中表達。
驗證數據：
圖4 Cdkn2a/Kras-G12D/Pdx1原發胰腺癌小鼠模型的胰腺癌成瘤率、生存率、體重變化率。
原發肝癌小鼠模型
01
Alb-Cre-Tg/H11-CAG-LSL-Myc原發肝癌小鼠模型
品系簡稱：Alb-Cre-Tg/H11-CAG-LSL-Myc
品系目錄號：NM-KI-220458
相關基因：Alb/Myc
小鼠背景：C57BL/6
MYC是一種主要的致癌轉錄因子，調節參與細胞增殖、代謝和免疫逃避等多種途徑的靶基因，在多種癌癥的腫瘤發生和發展中發揮著關鍵作用。在肝癌中，MYC及其信號通路發生顯著變化，對肝癌進展產生深遠影響，包括腫瘤增殖、轉移、去分化、代謝、免疫微環境和綜合治療耐藥等。這使得 MYC 成為一個有吸引力的靶點。MYC基因的上游含有lox-stop-lox終止序列，其在沒有cre重組酶的條件下是不表達的，將Cre重組酶連接到Alb的啟動子后，其將在肝臟中表達。
驗證數據：
圖5. H11-LSL-Myc/Rosa26-LSL-LuC-EGFP/Ab-Cre三陽性小鼠自發肝癌瘤塊的同種移植實驗。
基于基因修飾原發腫瘤小鼠模型原代腫瘤細胞系
基因修飾原發腫瘤小鼠模型在腫瘤的發生、發展與人類相似，但腫瘤的發生參差不齊，周期長，實驗耗費大。因而，南模生物從小鼠原發腫瘤建立起多種可在體外培養傳代的腫瘤細胞系，這些腫瘤細胞系不僅為癌細胞的體外生物學研究提供了工具，而且可以移植到遺傳背景相同、不會發生免疫排斥的其他小鼠體內，建立移植瘤小鼠模型。
綜上，基因修飾原發腫瘤小鼠模型在腫瘤學研究中扮演著重要角色，尤其是在探索腫瘤的發病機制、藥物篩選和個性化治療方面具有廣泛的應用前景。如您有相關小鼠模型或定制化服務需求，歡迎隨時聯系我們！
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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領域，打造了以基因修飾動物模型研發為核心，涵蓋多物種模型構建、飼養繁育、表型分析、藥物臨床前評價等多個技術平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產品解決方案。
