如今，全球各個國家都面臨人口老齡化的挑戰。預計到2030年，全世界60歲以上人口將增至14億人，占人口總數的六分之一。衰老，往往伴隨著身體機能的下降以及慢性疾病的增加。如何讓人們健康地度過晚年時光？這已成為一項亟待研究的課題。

目前以酵母、蠕蟲和果蠅為對象的衰老研究主要關注壽命延長，但壽命延長并不一定反映出健康壽命延長。因此，有必要開展綜合研究，確定各種干預措施對壽命和健康壽命的影響。同時，人們逐漸認識到，衰老與適應性免疫系統功能失調有關，而炎癥本身就是衰老的重要標志之一。針對促炎細胞因子的干預可能會對健康和壽命產生積極影響。

杜克-新加坡國立大學醫學院和帝國理工學院領導的研究團隊近日深入分析了促炎細胞因子IL-11對年齡相關疾病和壽命的影響。他們發現，抑制小鼠體內的IL-11可使其壽命延長25%。這項研究成果于2024年7月17日發表在《Nature》雜志上。
 

圖片來源：《Nature》
（https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9）

研究材料與方法
在這項研究中，研究人員利用多種動物模型來研究IL-11對壽命的影響，包括Il11ra1^-/-小鼠和Il11^-/-小鼠以及Il11-EGFP報告基因小鼠（由賽業生物提供）。他們測定了多條信號通路中成員的表達情況，評估了小鼠的健康壽命指標，包括脂肪和肌肉含量、代謝狀況、虛弱評分和衰老標志物。他們還在老齡小鼠體內注射了IL-11中和抗體。最后，他們還評估了IL-11缺失或抑制對小鼠壽命的影響。

技術路線
01 評估IL-11在小鼠多個組織中的表達情況，發現其隨著年齡的增長而上調
02 構建Il11ra1^-/-小鼠和Il11^-/-小鼠，觀察IL-11缺失對小鼠健康壽命的影響
03 向小鼠體內注射IL-11中和抗體X203，以驗證IL-11缺失的影響
04 利用Il11^-/-小鼠和接受X203治療的小鼠評估IL-11抑制對壽命的影響

研究結果
1 IL-11在多種組織中的表達隨年齡而上調
調節不同物種壽命的主要信號通路包括ERK、STK11、AMPK、mTORC1等。盡管IL-11之前并未與衰老強烈關聯，但它作為IL-6家族中的一員發揮促炎和促纖維化作用。考慮到IL-11可以激活ERK-mTORC1和JAK–STAT3通路，研究人員猜想IL-11可能會促進與年齡相關的病理變化并縮短壽命。

于是，他們分析了IL-11在小鼠肝臟、白色脂肪組織和骨骼肌中的表達，發現IL-11在各種組織中的表達均隨著年齡的增長而逐漸上調。隨著年齡的增長，小鼠肝臟和肌肉中的ERK–p90RSK逐漸激活，LKB1–AMPK失活，且mTOR–p70S6K激活，這些組成了IL-11信號傳導模塊（圖1）。利用EGFP敲入Il11基因的Il11-EGFP報告基因小鼠（賽業生物提供），他們還發現IL-11在老齡小鼠（兩歲）的各種實質細胞以及各種組織的基質、上皮和內皮細胞中表達（圖1）。

研究人員接著利用Il11ra1^-/-小鼠和野生型小鼠研究了IL-11上調與ERK–mTOR激活之間的關系。老齡野生型小鼠表現出p-ERK和p-p90RSK增加，p-LKB1增加導致p-AMPK減少，p-mTOR水平升高，而且經典衰老標志物p16^Inka4和p21^Waf1/Cip1水平升高（圖1）。相比之下，老齡Il11ra1^-/-小鼠中這些激酶的磷酸化狀態以及p16和p21的水平與幼齡（10周）野生型小鼠相似，表明IL-11與衰老存在關聯。
 

圖1 IL-11-ERK-mTORC1信號傳導模塊在老齡小鼠中上調^[1]

2 Il11的缺失可防止代謝衰退和身體虛弱
在發現IL-11可誘導人類細胞衰老后，研究人員深入分析了Il11基因敲除（Il11^-/-）的幼齡和老齡雌性小鼠。與老齡野生型小鼠相比，老齡Il11^-/-小鼠的體重和脂肪含量更低，肌肉含量更高，而且衰弱評分更低。與相應年齡的對照組相比，幼齡和老齡Il11^-/-小鼠的肌肉強度也更高。隨著野生型小鼠的衰老，谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、膽固醇和甘油三酯都會升高，而這些現象在老齡Il11^-/-小鼠中都得到了緩解。老齡Il11^-/-小鼠的葡萄糖利用情況也與幼齡野生型小鼠相似。

他們還發現，老齡Il11^-/-小鼠的白色脂肪組織減少，棕色脂肪組織不變，脂肪酸合成基因的表達也沒有隨著年齡增長而增加。與Il11ra1^-/-小鼠類似，ERK-mTORC1信號軸的激活和衰老標志物的上調在老齡Il11^-/-小鼠中得到緩解。同時，老齡野生型小鼠各種組織中的端粒長度和mtDNA含量下降，但Il11缺失可減輕這些影響。后續在雄性小鼠上開展的分析也表明，Il11或Il11ra1的缺失可防止代謝衰退、年齡相關性疾病和身體衰弱。

3 IL-11抗體治療可改善代謝和肌肉功能
為了驗證IL-11缺失對健康壽命的影響，研究人員給75周齡的老齡雄性小鼠注射了IL-11中和抗體（X203），每3周一次，直至100周齡，并測定了各種健康壽命指數。他們發現，X203治療可改善老齡小鼠的代謝和肌肉功能，并減少衰老標志物和身體虛弱狀況（圖2）。在雌性小鼠身上，他們也觀察到類似結果。此外，纖維化也是衰老的典型特征，已知IL-11在人體細胞和幼齡小鼠中具有促纖維化作用。他們發現，接受X203治療的小鼠各個器官的組織纖維化情況發生逆轉。
 

圖2 抑制IL-11可減少雄性小鼠的代謝功能障礙和肌肉減少癥[1]

通過RNA測序分析，研究人員發現在老齡小鼠的白色脂肪組織中，與衰老相關的多個基因上調，IL-11抗體治療則減輕了這種影響。進一步的分析發現，IL-11抗體治療后上調最多的基因是Ucp1，它對白色脂肪組織中產熱“米色”脂肪細胞的發育至關重要。除此之外，與白色脂肪米色化有關的多個基因上調。在對照小鼠中，他們觀察到與年齡相關的UCP1表達抑制，而在缺乏Il11或Il11ra1的小鼠中，這種抑制得到了緩解。組織學研究表明，小鼠在接受X203治療后，白色脂肪組織中的脂滴面積平均減少了2.5倍，米色脂肪細胞增加，駐留的CD68+巨噬細胞也減少。

4 抑制IL-11可延長壽命
此外，研究人員還對Il11^-/-小鼠和野生型對照小鼠進行了壽命研究。分析表明，Il11基因的缺失延長了雄性和雌性小鼠的壽命，平均延長24.9%（圖3）。為了讓研究更具轉化性，研究人員使用了75周齡的雄性和雌性小鼠，每月注射IL-11抗體，直至死亡，以考察晚期IL-11抑制對壽命的影響。

與對照小鼠相比，接受IL-11抗體治療的小鼠壽命明顯更長。其中，雌性小鼠的中位數壽命延長了25.0%，雄性小鼠的中位數壽命延長了22.5%（圖3）。癌癥是老齡小鼠死亡的常見原因。解剖數據顯示，Il11缺失或接受IL-11抗體治療的小鼠腫瘤較少。
 

圖3 IL-11的遺傳或藥物抑制可延長雄性和雌性小鼠的壽命[1]

研究結論
這項研究表明，IL-11的缺失或抑制除了能改善小鼠的代謝外，還能改善衰老特征（如虛弱和肌肉減少癥），在機體層面顯示出普遍的抗衰老益處。抑制IL-11還能夠延長雄性和雌性小鼠的壽命，在生命晚期給予IL-11抗體治療可以使小鼠的中位數壽命延長20%以上。IL-11抗體療法現正處于治療肺纖維化疾病的早期臨床試驗階段，有望轉化為一種延長人類壽命的方法。

參考文獻：
[1]Widjaja, A.A., Lim, WW., Viswanathan, S. et al. Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature 632, 157–165 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9