代謝功能障礙相關性脂肪肝（MASLD）小核酸療法研究模型的介紹
代謝功能障礙相關性脂肪性肝病（MASLD）是一種復雜的多因素疾病，正成為肝臟相關疾病發病率和死亡率的主要原因。目前，全球約有四分之一的人口受到MASLD的影響[1]。MASLD的病程可從單純性脂肪變性發展到代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH），并可能進一步演變為肝硬化和肝細胞癌（HCC）。Resmetirom是首款且唯一一款獲批的MASLD治療藥物，但大多數患者對該藥物沒有反應，因此該領域仍迫切需要更有針對性的療法[2]。最近，基于RNA干擾藥物（RNAi）的療法通過降低PNPLA3和HSD17B13等風險基因的表達來治療MASLD，已成為研究的主要方向之一。
圖1 代謝功能障礙相關性脂肪性肝病（MASLD）的疾病進程[3]
HSD17B13作為MASLD潛在藥物靶點的發現
17β-羥基類固醇脫氫酶13（HSD17B13）是一種肝臟富集的脂滴（LD）相關蛋白，選擇性地在肝細胞中表達，并只定位于脂滴表面，可能在調節肝臟脂滴的生物生成、生長和降解過程中發揮重要作用[4]。MAFLD在病理學上被定義為中性脂質（如甘油三酯和膽固醇酯）在肝細胞脂滴中的異常積聚，其炎癥形式MASH與慢性肝病的發病機制密切相關。研究發現，與健康人群相比，MAFLD患者肝臟中HSD17B13蛋白的表達明顯升高，而其功能缺失（LOF）變異則與慢性肝病以及脂肪變性發展為脂肪性肝炎的風險降低有關[5-6]。HSD17B13異常表達可能是慢性肝病，尤其是代謝相關脂肪性肝病的發病機制之一。作為一種肝臟特異性表達的脂質調控因子，利用GalNAc等成熟的肝臟遞送平臺開發RNAi藥物，以抑制HSD17B13的異常表達，成為治療MAFLD/MASH的潛在優勢策略[7]。
圖2 HSD17B13在代謝功能障礙相關性脂肪性肝病（MASLD/NASLD）進展過程中的作用[8]
靶向HSD17B13的RNAi療法開發
多項大型臨床和基于人群的全基因組研究表明，HSD17B13基因變異與MAFLD/MASH的自然史之間存在穩健且可重復的關聯[7]。體內和體外研究均表明，抑制HSD17B13表達有利于MAFLD/MASH的治療[7-8]。雖然HSD17B13具體作用機制尚未完全明了，但基于遺傳學和臨床前研究，以HSD17B13為靶點的藥物研究已經進入快速發展階段。當前，以抑制HSD17B13表達的RNAi藥物研究備受關注。Alnylam、Arrowhead和Ionis等小核酸企業均公開了靶向HSD17B13的RNAi管線，而阿斯利康、再生元、安進、勃林格殷格翰、GSK和輝瑞等大型藥企也通過合作或自主研發積極布局靶向HSD17B13的療法，包括小分子和siRNA等[7]。早期臨床結果顯示，多項RNAi療法在抑制HSD17B13表達的同時保持良好耐受性，且能重現人類HSD17B13功能缺失突變的部分肝臟保護作用，包括ALT肝酶水平、MAFLD活動評分和纖維化階段的改善[9-10]。
圖3 RNAi療法ARO-HSD在降低HSD17B13表達的同時顯著降低谷丙轉氨酶（ALT）水平[9]
RNA干擾藥物（RNAi）主要包括小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO），通過靶向人源基因的mRNA發揮作用。考慮到人類和小鼠在基因上的差異，賽業生物研發了H11-Alb-hHSD17B13人源化小鼠模型（產品編號：I001192）。該模型受Alb啟動子調控，在肝臟中特異性表達人類HSD17B13基因，有助于加速靶向人源HSD17B13基因的RNAi療法的臨床前研究。以下是該模型的具體信息。
H11-Alb-hHSD17B13小鼠成功表達人源HSD17B13基因和蛋白
檢測結果表明，H11-Alb-hHSD17B13小鼠在肝臟和十二指腸均成功表達人源HSD17B13基因，且在肝臟中檢測到人源HSD17B13基因和蛋白的顯著表達。
圖4 H11-Alb-hHSD17B13小鼠體內人源HSD17B13基因和蛋白的表達情況
總 結
針對人源基因和mRNA的小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）是靶向HSD17B13治療代謝功能障礙相關性脂肪肝（MASLD）的主要途徑。H11-Alb-hHSD17B13小鼠（產品編號：I001192）高表達人源HSD17B13基因和蛋白，可用于研究需要精準靶向人源HSD17B13的療法。
此外，賽業生物在MASLD和肥胖等心血管代謝疾病研究領域開發了多種遺傳疾病模型、誘導型疾病模型和人源化模型，包括INHBE、GLP-1R、LPA和GDF15等代謝疾病領域熱門靶點人源化模型。這些模型可供研究人員開發針對不同疾病的靶向藥物。
參考文獻：
[1]Castillo-Núñez Y, Almeda-Valdes P, González-Gálvez G, Arechavaleta-Granell MDR. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and atherosclerosis. Curr Diab Rep. 2024 Jul;24(7):158-166.
[2]Caddeo A, Romeo S. Precision medicine and nucleotide-based therapeutics to treat MASH. Clin Mol Hepatol. 2024 Aug 5.
[3]Rao G, Peng X, Li X, An K, He H, Fu X, Li S, An Z. Unmasking the enigma of lipid metabolism in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: from mechanism to the clinic. Front Med (Lausanne). 2023 Nov 27;10:1294267.
[4]Zhang HB, Su W, Xu H, Zhang XY, Guan YF. HSD17B13: A Potential Therapeutic Target for NAFLD. Front Mol Biosci. 2022 Jan 7;8:824776.
[5]Su W, Wang Y, Jia X, Wu W, Li L, Tian X, Li S, Wang C, Xu H, Cao J, Han Q, Xu S, Chen Y, Zhong Y, Zhang X, Liu P, Gustafsson JÅ, Guan Y. Comparative proteomic study reveals 17β-HSD13 as a pathogenic protein in nonalcoholic fatty liver disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 5;111(31):11437-42.
[6]Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, Xin Y, Schurmann C, Stevis P, Liu Y, Kozlitina J, Stender S, Wood GC, Stepanchick AN, Still MD, McCarthy S, O'Dushlaine C, Packer JS, Balasubramanian S, Gosalia N, Esopi D, Kim SY, Mukherjee S, Lopez AE, Fuller ED, Penn J, Chu X, Luo JZ, Mirshahi UL, Carey DJ, Still CD, Feldman MD, Small A, Damrauer SM, Rader DJ, Zambrowicz B, Olson W, Murphy AJ, Borecki IB, Shuldiner AR, Reid JG, Overton JD, Yancopoulos GD, Hobbs HH, Cohen JC, Gottesman O, Teslovich TM, Baras A, Mirshahi T, Gromada J, Dewey FE. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease. N Engl J Med. 2018 Mar 22;378(12):1096-1106.
[7]Zhang X, Yu W, Li Y, Wang A, Cao H, Fu Y. Drug development advances in human genetics-based targets. MedComm (2020). 2024 Feb 9;5(2):e481.
[8]Wang MX, Peng ZG. 17β-hydroxysteroid dehydrogenases in the progression of nonalcoholic fatty liver disease. Pharmacol Ther. 2023 Jun;246:108428.
[9]Mak LY, Gane E, Schwabe C, Yoon KT, Heo J, Scott R, Lee JH, Lee JI, Kweon YO, Weltman M, Harrison SA, Neuschwander-Tetri BA, Cusi K, Loomba R, Given BD, Christianson DR, Garcia-Medel E, Yi M, Hamilton J, Yuen MF. A phase I/II study of ARO-HSD, an RNA interference therapeutic, for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2023 Apr;78(4):684-692.
[10]Sanyal, A. J., Taubel, J., Badri, P., Bond, S., Makarova, N., Zhao, W., … Gansner, J. M. (2023). Phase 1 Study of the RNA Interference Therapeutic ALN-HSD in Healthy Adults and Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis. Alnylam. Retrieved from: https://capella.alnylam.com/wp-content/uploads/2023/06/ALN-HSD-Phase-1_EASL-2023_FINAL.pdf
