圖1 LCA患者與健康人眼底表現比較
（左為LCA患者，右為正常人）

關于LCA診斷標準^[8]，具體如下：
（1）患者6月齡前出現嚴重視力低下或盲,可伴有眼球震顫、指眼征、黑瞳孔等；
（2）ERG各波形記錄不到或嚴重降低；
（3）不伴有或伴有其他眼部或其他系統的先天發育異常。

致病基因與突變
根據臨床驗證和遺傳學分析，共有23個基因與LCA相關，其中最常見的基因為GUCY2D、RPE65、CRB1、CEP290等^[9]。

GUCY2D
GUCY2D（圖2）是第一個被鑒定為與LCA相關的基因，位于染色體17p13.1上，編碼視網膜鳥苷酸環化酶-1，該酶參與光轉導中的感光器恢復階段。GUCY2D突變占LCA病例的6-21%。已知GUCY2D相關LCA病例在生命早期視力極差但靜止不動，伴有眼球震顫、眼指征和明顯的畏光^[10,11]。
 

圖2 GUCY2D基因概況

RPE65
染色體1p31.3上的RPE65基因編碼類視黃醇異構酶（圖3），這是一種在RPE中大量表達的61kDa酶，負責類維生素A循環中的維生素A代謝。這種缺陷導致缺乏11-順式視網膜再生，從而影響視力。RPE65突變占LCA病例的4%-16%，在中國人群中相對罕見，但在高加索和印度人群中更為普遍^[12]。
 

圖3 RPE65基因概況
（圖片來源：RDDC罕見病數據中心）

該基因與LCA2最為密切相關，根據RDDC數據庫的統計（圖4），RPE65基因目前已確認存在639個與LCA2相關的突變，其中127個被認定為致病性突變，這些突變已被廣泛研究和報道。
 

圖4 RPE65基因突變與LCA2
（圖片來源：RDDC罕見病數據中心）

疾病模型
動物模型的使用成為了不可或缺的工具。這些模型包括了我們熟知的斑馬魚、小鼠、大鼠、貓、犬以及鳥類等，它們各自獨特的生物學特性為LCA的研究提供了豐富的實驗平臺。

斑馬魚作為一種在遺傳學研究中廣泛應用的模式生物，其眼睛結構與人類具有高度的相似性，使得斑馬魚成為研究視網膜發育和疾病機制的理想模型。特別是在模擬LCA相關的視網膜病變方面，斑馬魚模型能夠精準地重現疾病過程，為研究疾病的發病機制提供了直觀的證據。

犬類模型在LCA研究中同樣占據了重要地位。相較于其他動物，犬類的壽命較長，這使得研究人員能夠長期觀察疾病的進展和演變，為評估治療效果提供了更廣闊的時間窗口。此外，犬類模型還允許研究人員在更接近自然環境下研究LCA，從而得到更為貼近實際的實驗結果。

在LCA研究中，小鼠模型更是發揮著舉足輕重的作用。由于小鼠在遺傳和生理上與人類具有高度相似性，因此小鼠模型能夠非常準確地模擬人類LCA患者的基因突變和病理特征。借助現代基因編輯技術，如CRISPR-Cas9，科學家們能夠精確地在小鼠身上模擬人類LCA患者的基因突變，并觀察這些突變如何影響視網膜的結構和功能。這些小鼠模型不僅展示了與人類LCA患者相似的病理特征，如光感受器細胞的逐漸退化、視覺功能的損失以及視網膜的病變，還為評估潛在的治療方法提供了實驗基礎。為了更深入地理解LCA的發病機制和開發潛在的治療方法，研究人員已經建立了多種小鼠模型來模擬這一疾病（圖5）。
 

圖5 用于LCA的小鼠模型^[13]

不同的小鼠模型各具特點：
Cep290敲除小鼠：這些小鼠缺乏CEP290基因，模擬了人類LCA患者中CEP290突變導致的視網膜病變。這些小鼠的視網膜發育不全，感光細胞逐漸退化，最終導致視力喪失；

Gucy2d敲除小鼠：這種小鼠模型模擬了GUCY2D基因突變導致的LCA。由于GUCY2D是光傳導過程中的關鍵酶，這些小鼠的感光細胞在光刺激下無法產生正常的信號，導致視力受損；

RPE65敲除小鼠由于缺乏或異常的RPE65酶活性，無法有效將全反式視黃醛轉化為11-順式視黃醛，導致感光細胞的功能受損。這種功能損害進而引發視網膜病變，包括視力下降、夜盲癥和視網膜色素變性等癥狀^[13]。

通過這些小鼠模型，研究人員能夠更直接地觀察LCA的病理過程，并測試潛在的治療方法。這些模型為LCA的研究和治療提供了重要的工具。

治療方法
基因增強療法是LCA潛在治療的主要來源。已經對常見涉及的基因進行了動物研究，包括GUCY2D、RPE65、AIPL1、RPGRIP1、LCA5、CEP290和RDH12，主要是通過使用腺相關病毒（adeno-associated virus, AAV）載體介導或慢病毒載體介導的基因增強療法^[6]，載體的注射途徑如圖6所示，注射視網膜下或玻璃體內^[14]。
 

圖6 基因治療載體注射途徑^[14]

特別值得一提的是，由RPE65基因突變引起的LCA2具有其獨特性。在此疾病中，視網膜神經感覺細胞在生命早期的保全尤為重要，因為基因治療的核心思想是通過引入功能性野生型RPE65基因來替換受損基因，進而維持相對完整的視覺功能^[15]。

根據智慧芽新藥情報庫中的LCA基因治療藥物統計（圖7）可知：目前，針對RPE65突變的基因治療已取得顯著進展，其中Voreligene Neparvovec已進入上市階段。此外，針對GUCY2D、RPE65和CEP290的臨床試驗也正如火如荼地進行中，這些試驗旨在進一步驗證基因增強療法在治療LCA中的有效性和安全性。值得注意的是，多個國家都積極參與到LCA基因治療藥物的研發中。在中國，輝大（上海）生物科技有限公司和啟昇（上海）生物科技有限公司等公司也在該領域取得了重要進展。其中，輝大（上海）生物科技有限公司研發的藥物已進入臨床1/2期試驗，而啟昇（上海）生物科技有限公司的藥物則已進入臨床前階段，這些進展為LCA患者帶來了新的治療選擇和希望。
 

圖7 LCA基因治療藥物研發現狀
（圖片來源：智慧芽新藥情報庫）
 

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