今天（5月15日）是國際亨廷頓舞蹈癥關愛日。作為一種“被詛咒的舞蹈”，亨廷頓疾病給患者和他們的家庭帶來了極大的困擾——不可自控地揮動手腳，而后就好像為此花光所有力氣，連說話、行動、思考和吞咽的能力也失去了。

流行病學研究發現，全世界的亨廷頓舞蹈癥患病率為2.7/100000，中國大概有3-4萬的患病群體。一般患者在中年發病，病情大約會持續發展10年到20年，并最終導致患者死亡。
 

亨廷頓舞蹈癥的致病機理

亨廷頓（Huntingtin, HTT）是一種與亨廷頓舞蹈癥（Huntington's disease, HD）相關的疾病基因，HTT基因在包括中樞神經系統在內的全身各組織器官中廣泛表達，是機體正常發育所必需的。HTT基因編碼區5’端附近含有一段多態性的三核苷酸（胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤，CAG）重復序列，在翻譯過程中形成聚谷氨酰胺（polyQ）。

亨廷頓舞蹈癥是一種以紋狀體神經元丟失為特征的神經退行性疾病，是由HTT基因中三核苷酸（CAG）重復序列的錯誤表達引起的，當CAG重復大于35時會導致polyQ異常擴增，直接導致HTT蛋白片段錯誤折疊，與大量蛋白質異常互作并積聚在細胞核和神經終末，從而影響神經傳導、細胞內蛋白運輸和線粒體功能等，最終導致神經功能失調和退化^[1]。目前并沒有可以有效預防或治療亨廷頓舞蹈癥的藥物或方法，亨廷頓舞蹈癥的機制研究和藥物及治療方法開發仍有較大需求^[2]。
 

人源HTT基因敲入模型——FVB-HTT KI(nQ)

通過基因編輯技術，我們將攜帶多個CAG重復的突變人源HTT基因序列敲入到小鼠體內，構建了FVB-HTT KI(nQ)小鼠模型。據報道，攜帶該類突變的小鼠表現為亨廷頓舞蹈癥的病理特征及功能障礙表型，可用于亨廷頓舞蹈癥治療藥物的開發篩選及安全性評價^[3]。基因和蛋白表達的檢測數據顯示該模型可成功表達突變的人源HTT基因和蛋白。

(1)人源HTT基因的表達檢測

圖1 FVB野生型小鼠（WT）和FVB-HTT KI(nQ)小鼠不同組織中人源HTT基因的表達檢測

利用人源HTT基因特異性引物，通過qPCR檢測野生型小鼠和FVB-HTT KI(nQ)小鼠不同組織中人源HTT基因的表達，結果顯示在FVB-HTT KI(nQ)小鼠的大腦、腎臟、眼球和心臟中均存在人源HTT基因的表達。

(2)人源HTT蛋白的表達檢測

圖2 FVB野生型小鼠（WT）和FVB-HTT KI(nQ)小鼠不同組織中人源HTT蛋白的表達檢測

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參考文獻：
[1]Walker FO. Huntington's disease. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):218-28.
[2]McColgan P, Tabrizi SJ. Huntington's disease: a clinical review. Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):24-34. 
[3]Crook ZR, Housman D. Huntington's disease: can mice lead the way to treatment? Neuron. 2011 Feb 10;69(3):423-35.