本期和大家見面的是銀屑病靶向藥物評價模型——B6-hIL-17A人源化小鼠，先讓小賽帶大家了解一下銀屑病。

銀屑病
銀屑病，也被稱為“牛皮癬”，是一種慢性、復發性的自身免疫性皮膚病。主要癥狀包括在肘部、膝部、下背部和頭皮等部位出現瘙癢的鱗狀斑塊。全球約有1.25億人患有銀屑病，占總人口的2%～3%^[1]。該病與免疫、遺傳、環境及內分泌等因素有關，這些因素導致皮膚細胞異常增生和分化紊亂，從而在皮膚表面形成過多的皮膚細胞堆積。盡管銀屑病的機制和治療一直是皮膚科學界的研究熱點，但目前尚無治愈方法。癥狀的管理和控制主要依賴于識別或避免誘因、局部治療、光療、系統治療以及改變生活方式等方式。
 

正常皮膚層與銀屑病皮膚層差異示意圖^[2]

免疫失調與銀屑病
研究顯示，炎癥和自身免疫在銀屑病的發生和發展中起著關鍵作用。患者的T細胞會攻擊健康的皮膚細胞，并吸引其他免疫細胞在皮膚內引發炎癥和組織損傷。這導致表皮角質形成細胞過度增殖和分化紊亂，使得新的皮膚細胞每隔幾天就會產生并堆積在皮膚表面，形成鱗狀丘疹。白細胞介素-23/白細胞介素-17（IL-23/IL-17）通路在銀屑病的自身免疫反應中起著核心作用，其中IL-23通過激活Th17細胞來刺激促炎因子IL-17的產生。在角質細胞中，IL-17A與其受體結合，刺激角質細胞增殖，進而導致炎癥介質和趨化因子的釋放，引發炎癥反應。因此，IL-17A是炎癥性疾病治療的重要靶點，靶向IL-17A的單克隆抗體已顯示出對銀屑病患者的治療效果^[3]。
 

IL-23/IL-17通路在銀屑病皮膚中對表皮角質形成細胞的影響^[4]

賽業生物針對IL-17A靶向治療的研究，開發了B6-hIL-17A人源化小鼠模型（產品編號：C001510），并結合咪喹莫特（IMQ）誘導成功構建了銀屑病模型，該模型可用于評價針對人源IL-17A的靶向藥物。

模型構建和藥效評估示意圖
咪喹莫特（IMQ）軟膏涂抹能誘導小鼠產生與人類銀屑病相似的皮膚損傷和炎癥，是臨床前研究中常用的誘導方法。另一方面，依奇珠單抗（Ixekizumab）是一種人源化抗體，它通過結合并中和IL-17A，從而減輕炎癥，用于治療銀屑病等自身免疫性疾病^[5]。
 

使用IMQ誘導B6-hIL-17A小鼠銀屑病模型的建立及Ixekizumab藥效驗證實驗方案

小鼠生長曲線
在IMQ處理的藥物治療組和非治療組中，B6-hIL-17A小鼠和野生型小鼠的體重變化趨勢基本一致。
 

B6-hIL-17A小鼠和野生型小鼠生長曲線

IMQ成功誘導B6-hIL-17A小鼠產生銀屑病樣表型
在連續涂抹IMQ軟膏第三天時，B6-hIL-17A小鼠的皮膚已出現明顯的鱗屑，嚴重部位的鱗屑以片狀形式掉落，部分區域出現紅斑，皮膚厚度略大于正常皮膚，皮膚表面變得粗糙。經過Ixekizumab治療后，B6-hIL-17A小鼠的皮膚狀況有了明顯的改善。
 

IMQ誘導第三天時8周齡野生型小鼠、B6-hIL-17A小鼠和Ixekizumab治療組B6-hIL-17A小鼠皮膚對比

IMQ誘導B6-hIL-17A小鼠高表達人源IL-17A蛋白
IMQ誘導會引起小鼠體內免疫細胞的激活和增殖，從而引起IL17A的表達量增加。經過Ixekizumab治療后，B6-hIL-17A小鼠體內的人源IL-17A蛋白表達顯著降低，其水平與正常小鼠相當。
 

8周齡雌性B6-hIL-17A小鼠和野生型小鼠的人源IL-17A蛋白表達ELISA檢測結果

銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）
根據銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）標準，我們對各組小鼠的皮損面積和嚴重程度進行了量化。結果顯示，涂抹IMQ后，B6-hIL-17A小鼠出現了皮損、鱗屑、紅斑和皮膚褶皺等癥狀。經過Ixekizumab治療后，B6-hIL-17A小鼠的皮膚損傷和炎癥狀況得到了劑量依賴性的緩解。在高劑量Ixekizumab治療組，小鼠的各項PASI評分數值明顯低于未治療組。
 

8周齡B6-hIL-17A小鼠和野生型小鼠經IMQ處理和Ixekizumab治療后的PASI評分

Ixekizumab有效改善B6-hIL-17A小鼠的組織學病理
涂抹IMQ后，B6-hIL-17A小鼠的皮膚出現了角質層角化過度或不全、表皮顆粒層變薄或消失、棘層增厚、皮突延長或起伏以及真皮層中單一核或多核細胞浸潤等銀屑病樣的組織學病理表型。經過Ixekizumab治療后，這些癥狀在B6-hIL-17A小鼠皮膚中得到了明顯改善，且其治療效果呈劑量依賴性。
 

8周齡雌性B6-hIL-17A小鼠和野生型小鼠皮膚H&E染色、組織學評分和皮膚表層厚度檢測
 

總  結

在正常情況下，B6-hIL-17A小鼠通過Elisa能檢測到微量的人源IL-17A蛋白，咪喹莫特（IMQ）誘導后可以讓這種小鼠高度表達人源IL-17A蛋白，并出現皮膚鱗屑、紅斑和皮膚褶皺等銀屑病樣表型。Ixekizumab治療可以有效抑制B6-hIL-17A小鼠中IMQ誘導的銀屑病樣組織學病理表型，并顯著降低其體內人源IL-17A蛋白水平，其治療效果呈劑量依賴性。因此，IMQ誘導的B6-hIL-17A小鼠可作為一種有效的模型，用于研究銀屑病等IL-17A相關自身免疫性疾病的機制和評估靶向藥物的藥效。

此外，賽業生物還提供多種與自身免疫性疾病和炎癥性疾病相關的人源化模型、自發性疾病模型或誘導性疾病模型。我們也可以根據研究人員的需求進行定制或合作開發。

參考文獻：
[1]National Psoriasis Foundation. (n.d.). Psoriasis statistics. Retrieved December 30, 2023, from https://www.psoriasis.org/psoriasis-statistics/

[2]DUOBRII. (n.d.). Psoriasis Facts. Retrieved December 30, 2023, from https://www.duobrii.com/psoriasisfacts/

[3]Griffiths CEM, Armstrong AW, Gudjonsson JE, Barker JNWN. Psoriasis. Lancet. 2021 Apr 3;397(10281):1301-1315.

[4]Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017 Sep;140(3):645-653.

[5]Craig S, Warren RB. Ixekizumab for the treatment of psoriasis: up-to-date. Expert Opin Biol Ther. 2020 Jun;20(6):549-557.