三高，即高血脂、高血糖和高血壓，是心腦血管疾病的“元兇”。據德勤咨詢發布的《2020年健康醫療預測報告》顯示，中國三高人群超過3.5億。高血壓、高血脂和高血糖（糖尿病）人群數量分別約為1.6億、1億和9240萬^[1]。
 

小鼠模型是新藥研發過程中必不可少的工具，可以通過小鼠模型研究這些疾病的發病機制，并開發有效的治療方法和預防措施。賽業生物是一家領先的模式動物企業，致力于為生命科學研究提供高品質、高性價比的動物模型。賽業生物擁有多款自發性和誘導性”三高”小鼠模型，能夠模擬疾病的各種臨床癥狀，為疾病發病機制和治療方法的研究提供有效的工具。同時憑借行業領先的基因編輯技術和完善的藥效學評價平臺，賽業生物可提供代謝和心血管疾病研究過程從模型構建到臨床前藥理藥效評價的一站式服務。

高血脂（Hyperlipidemia）
高血脂，又稱高脂血癥，是一種以血清中總膽固醇和（或）甘油三酯水平升高為特征的病理狀態。高血脂是動脈粥樣硬化等心血管疾病的主要危險因素，是導致冠心病、心肌梗死、腦卒中等疾病的重要原因^[2]。

LDLR和APOE是總膽固醇水平調控的關鍵基因，兩者的敲除/缺陷模型也常用于遺傳性高脂血癥的研究^[3]。賽業生物開發了Ldlr KO小鼠和Apoe KO小鼠，以加速高脂血癥的研究。這兩款小鼠均能模仿由LDLR或APOE基因缺失導致的高脂血癥及相關心血管疾病臨床表型。
 

遺傳性高血脂模型：Apoe KO小鼠

由于缺乏功能性APOE蛋白，Apoe KO小鼠（產品編號：C001067）清除血漿脂蛋白的能力嚴重受損，造成總膽固醇水平升高，并可自發形成動脈粥樣硬化。高脂飲食（HFD）喂養可誘導Apoe KO小鼠膽固醇水平升高程度和動脈粥樣硬化硬塊形成的情況進一步加劇。
 

Apoe KO小鼠血脂升高且自發形成動脈粥樣硬化斑塊

遺傳性高血脂模型：Ldlr KO小鼠

LDLR功能缺陷是家族性高膽固醇血癥（FH）的主要病因^[4]，賽業生物開發的Ldlr KO小鼠（產品編號：C001392）在常規飲食（CD）情況下即會出現輕度血脂升高，高脂飲食（HFD）誘導后總膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TRIG）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）顯著升高，并出現主動脈的粥樣硬化，這與人類高膽固醇血癥特征高度一致。
 

Ldlr KO小鼠血脂膽固醇表型與人類高膽固醇血癥的特征高度一致

高血糖（Hyperglycemia）
糖尿病是由于遺傳和環境等因素引起的代謝紊亂綜合征，常以慢性高血糖為主要特征，可分為Ⅰ型糖尿病（T1DM）、Ⅱ型糖尿病（T2DM）和其他特殊類型糖尿病。遺傳變異、高脂飲食或化學藥物及試劑誘變等因素導致胰島素分泌缺陷或（和）其作用受損，皆可造成血糖上升，進而導致糖尿病的發生^[5]。
 

遺傳性模型：db/db小鼠

瘦素是一種調節食欲的激素，瘦素（Lep）與瘦素受體（Lepr）基因突變會導致食欲過盛，誘發肥胖和糖尿病。糖尿病小鼠（db/db）是最常見的自發Ⅱ型糖尿病模型，該模型由Lepr基因功能缺失型突變導致^[6]。除了Ⅱ型糖尿病外，db/db小鼠同樣表現為過度肥胖和高血脂，也可用于肥胖癥和高血脂疾病的研究。
 

db/db小鼠表現為嚴重高血糖、肥胖和脂代謝異常表型

遺傳性模型：ob/ob小鼠

除db/db小鼠外，攜帶Lep基因功能缺失型突變的肥胖小鼠（ob/ob）在表現為嚴重肥胖的同時也存在高血糖表型，也常用于Ⅱ型糖尿病研究^[7]。賽業生物研發的Lep KO小鼠（產品編號：C001368）與經典的ob/ob小鼠的表型一致，表現為嚴重肥胖、高血糖、高血脂及肝臟代謝的異常。
 

ob/ob小鼠表現為嚴重肥胖、高血糖、高血脂及肝臟代謝異常的表型

GLP-1R靶向藥物評價模型：B6-hGLP-1R人源化小鼠

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）可刺激葡萄糖誘導的胰島素分泌，是Ⅱ型糖尿病治療的重要藥物靶點，GLP-1R激動劑是重要的降血糖和減肥藥物^[8]。賽業生物開發了高水平表達人源GLP-1R蛋白的B6-hGLP-1R人源化小鼠（產品編號：C001421），并可利用完善的藥效評價平臺開展多種GLP-1R靶向藥物的評估。已有的評估結果顯示B6-hGLP-1R小鼠能響應多種人源GLP-1R激動劑，達到明顯降低血糖和減肥的效果。

C001421-B6-hGLP-1R小鼠藥效學（PK）評估案例1（PF-06882961）

B6-hGLP-1R小鼠用于GLP-1R激動劑PF-06882961^[9]的藥效學評估
 

C001421-B6-hGLP-1R小鼠藥效學（PK）評估案例2（Semaglutide）
 

高脂飲食（HFD）誘導的B6-hGLP-1R小鼠用于GLP-1R激動劑Semaglutide^[10]藥效學評估
 

誘導性模型：DIO小鼠

DIO全稱為Diet-Induced Obese，即飲食誘導肥胖。這種小鼠模型通過高脂飲食（HFD）喂養，易患肥胖癥并伴有嚴重高血糖，因此被廣泛用于肥胖癥、糖尿病和代謝綜合癥的研究或造模^[11]。賽業生物的藥效研究平臺可以構建多種誘導性高血糖和肥胖癥模型，并開展多種藥理及藥效學評估。
 

構建DIO小鼠模型用于GLP-1R激動劑Semaglutide藥效學評估
 

誘導性模型：STZ誘導Ⅰ型糖尿病小鼠

鏈脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）是一種廣泛用于誘導糖尿病動物模型的化學試劑，對胰島β細胞具有高度選擇性毒性作用，能誘發許多動物產生糖尿病^[12]。賽業生物擁有多種基礎品系和免疫缺陷品系，可構建多類型的STZ誘導Ⅰ型糖尿病小鼠模型，用于不同治療方法或藥物的研究。例如，賽業生物自研的C-NKG重度免疫缺陷小鼠（產品編號：C001316）由于免疫系統嚴重缺失，缺少對外來細胞組織的排斥作用，以此為基礎構建STZ誘導模型，可用于糖尿病干細胞療法的開發。
 

STZ誘導野生型和重度免疫缺陷小鼠產生高血糖表型

誘導性模型：STZ+HFD誘導Ⅱ型糖尿病小鼠

STZ誘導小鼠屬于Ⅰ型糖尿病模型，而采用高脂喂養（HFD）/高糖飲食（HGD）結合小劑量STZ注射的方法，可誘導小鼠患Ⅱ型糖尿病^[13]。這種造模方式具有模型穩定、成本低廉以及與人類Ⅱ型糖尿病臨床特征吻合等多種優點。
 

HFD+STZ誘導小鼠發生Ⅱ型糖尿病

高血壓（Hypertension）
人體血壓受腎素（REN）-血管緊張素系統（RAS）調節，該系統的病理性紊亂是高血壓發病的重要機制。血管緊張素原（AGT）和腎素（REN）是對RAS系統影響最大的兩個因素，AGT是RAS系統的唯一及限速性底物，而REN通過催化血管緊張素原激活途徑的第一步發揮限速酶作用。攜帶這兩種基因的人源化小鼠模型的血壓遠高于野生型小鼠，被廣泛用于降壓藥的臨床前藥效評價^[14]。賽業生物擁有多款高血壓研究小鼠模型和完善的降高血壓藥物藥效評價和檢測平臺，可承接靶向AGT及其它靶點候選藥物的臨床前評價服務，包括小分子、抗體或小核酸藥物等。
 

AGT/REN雙人源化小鼠用于替米沙坦^[15]和小核酸藥物的藥效評估

參考文獻：
[1]Deloitte. (2020). 2020全球醫療行業展望 [2020 Global Healthcare Outlook]. Deloitte China. Retrieved from https://www2.deloitte.com/cn/zh/pages/life-sciences-and-healthcare/articles/2020-global-healthcare-outlook.html
[2]Hill MF, Bordoni B. Hyperlipidemia. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure