蝴蝶結形狀

那么什么是結節性硬化癥呢？
結節性硬化癥（Tuberous Sclerosis Complex, TSC）是由TSC1基因和TSC2基因突變引起的常染色體顯性遺傳性神經皮膚綜合征。結節性硬化癥可以導致細胞增殖和分化失控，幾乎累及所有器官和系統，導致皮膚、腦、眼睛、口腔、心臟、肺臟、腎臟、肝臟和骨骼等多部位器官發生良性錯構瘤，主要表現為癲癇、智力障礙、皮膚白斑和面部血管纖維瘤等癥狀^[1-2]。
 

結節性硬化癥患者部分癥狀表現^[3]

發病機制
TSC的主要分子機制是腫瘤抑制基因TSC2失活突變，少數患者有TSC1失活突變。通常，TSC2基因突變患者的病情比TSC1基因突變患者重，基因突變的臨床外顯率幾乎達到100％。部分患者檢測不到TSC1或TSC2的突變。生理狀態下，TSC腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白質復合體抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR），mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶。當TSC1或TSC2基因失活后，過度活化的mTOR促進細胞新陳代謝、細胞異常增生，導致TSC的發生。

TSC是伴有癲癇和自閉癥的最常見遺傳病。可發生在所有人種和民族，男性和女性的發病率無差異，每6000-10000名新生兒中有1名患有TSC。約2/3的TSC患者沒有家族史，1/3患者的父母之一也罹患TSC。如果父母之一診斷為TSC，其子女患病概率是50％^[4]。
 

結節性硬化癥發病機制^[5]

Hamartin蛋白和Tuberin蛋白在高爾基體上形成異二聚體（heterodimer），即Tuberin-Hamartin復合物并共同發揮功能，該復合物具有GTP激活蛋白（GAP）作用，在PI3K/AKT信號轉導通路和Ras/有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號轉導通路調控下，負向調節下游Rheb蛋白，抑制mTOR蛋白介導的信號轉導，對細胞代謝、增殖和細胞骨架運動發揮重要調節作用，并有抗腫瘤作用。

TSC基因突變導致mTOR信號轉導通路異常激活，mTORC1蛋白活性增強，促進下游S6K1蛋白和4E-BP蛋白磷酸化，并負反饋抑制上游AKT蛋白激活，同時，TSC蛋白功能缺失亦抑制mTORC2蛋白介導的AKT蛋白激活，二者共同作用導致蛋白合成和細胞增殖增加，從而出現錯構瘤等病理改變。TSC蛋白功能障礙對神經元生長和遷移、軸突形成、突觸可塑性具有顯著影響，可以造成相應神經系統癥狀；此外，mTOR信號轉導通路亦與肥胖、2型糖尿病、神經退行性變和衰老等的發生與發展有關^[2]。

TSC蛋白與mTOR相關信號轉導通路示意圖^[2]
 

臨床表現
TSC常表現為多系統受累，其發生發展有一定的階段性。在胎兒/新生兒期可以出現心臟橫紋肌瘤，大部分可自發消退；出生后數月就可出現癲癇癥狀和皮膚癥狀；隨著年齡的增大，出現腎血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的腫瘤性病變；成年女性肺部容易出現肺部LAM（肺部淋巴管肌瘤病）。腦部病變主要包括腦皮質結節、室管膜下巨細胞星形細胞瘤和室管膜下結節等。皮膚病變包括出生后可見的白斑，逐漸生長的面部血管纖維瘤、鯊革斑、甲周纖維瘤及前額斑塊等；高達90％的TSC患者有腎臟血管平滑肌脂肪瘤；約50％患者病變累及視網膜，但很少影響視力；約35％女性患者肺部出現LAM；其他如肝臟、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一般癥狀較輕。

由于TSC患者的癥狀出現在多個學科，常在多個學科就診，需要提高診斷意識，使患者避免誤診和漏診；同時，多學科的合作對TSC患者的管理是非常重要的，TSC的核心受累器官包括神經系統、皮膚、腎臟和肺臟。
 

結節性硬化癥臨床表現^[5]

輔助檢查
1.影像學檢查TSC累及全身多個器官。特征性的影像表現包括：腦室管膜下結節（subependymal nodules, SEN）和室管膜下巨細胞星形細胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma, SEGA），腦皮層發育不良，心臟橫紋肌瘤，肺淋巴管肌瘤病，腎血管平滑肌脂肪瘤等。

19歲女性結節性硬化癥患者的頭顱CT+MRI平掃影像^[6]

患者臨床表現為癲癇及精神發育異常，右面部色素沉積斑、四肢及軀干多發色素脫失斑、雙側峽部皮脂腺瘤，胸椎多發斑片狀致密影。A-C：頭顱CT+MRI平掃示雙側室管膜下及皮層下多發結節樣鈣化灶；D：T2FLAIR示大腦半球皮層及皮層下多發異常高信號影。
 

19歲男性結節性硬化癥患者的CT影像^[6]

患者有癲癇并發育遲緩，9年前有雙側側腦室室管膜瘤切除史。A-D：雙側室管膜下多發結節樣鈣化灶，右側側腦室內軟組織結節；E：肝內錯構瘤；F：雙腎巨大錯構瘤；G：椎體及雙側髂骨多發骨質硬化。

2.基因檢查TSC1/TSC2基因分析有助于明確診斷。

對錯義突變的生物信息學分析^[7]

A：TSC2，c.410A>G突變位點發生在保守區（紅色箭頭）；
B：PolyPhen-2軟件預測此突變為極可能致病，相關預測分值為0.987．

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參考文獻及引用圖片來源：
[1]https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=114
[2]鄧劼,王旭.結節性硬化癥遺傳學研究及診斷與治療進展[J].中國現代神經疾病雜志,2018,18(06):385-390.
[3]https://www.sohu.com/a/545473406_100023056
[4]陳詩琪,肖新蘭.結節性硬化癥基因表型與其臨床表現、影像學特征相關性研究[J].臨床放射學雜志,2021,40(11):2210-2214.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2021.11.035.
[5]https://zhuanlan.zhihu.com/p/482638235
[6]劉朵朵,仲津漫,李曉會,楊全新.結節性硬化癥的臨床特征及影像學診斷[J].西安交通大學學報(醫學版),2021,42(03):433-437.
[7]黃昌艷.結節性硬化癥TSC1/TSC2基因突變的高通量測序快速診斷[J].細胞與分子免疫學雜志,2016,32(01):92-95.DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.007631.