還記得著名的“泡泡男孩”嗎，可憐的大衛患有嚴重聯合免疫缺陷癥（SCID），導致無法抵御任何細菌、病毒，一生都只能在無菌環境里生活。在他剛出生時，醫生就將他送進了一個無菌的泡泡里，因此將患這類病的男孩稱為“泡泡男孩”。今天，就讓我們一起來了解免疫系統缺陷病。

免疫系統是生物體內的一種疾病防御系統，由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質等組成。這些成分共同協作，使免疫系統能夠有效地抵御外來病原體的侵襲。免疫系統能夠檢測各類病原體和有害物質，并且在正常情況下能夠將這些物質與生物體自身的健康細胞和組織區分開來。然而，遺傳學上的異常會導致免疫系統的失調，導致原發性免疫缺陷病（PID）和自身免疫病等免疫系統疾病的發生，造成免疫系統的異常或免疫功能的缺失，其中一些罕見的疾病更是值得關注。
 

經典免疫反應背景下的原發性免疫缺陷疾病（PID）^[1]

常見變異型免疫缺陷病（CVID）

常見變異型免疫缺陷病（CVID）是一種原發性免疫缺陷病（PID），其特征是保護性抗體水平低和感染風險增加，特別是免疫球蛋白（Ig）的減少，癥狀包括對外來入侵物高度敏感、慢性肺部疾病以及胃腸道炎癥和感染。CVID是一種終生疾病，與免疫細胞缺陷有關，目前已知的致病基因主要包括ICOS、TACI以及其它編碼T細胞表面蛋白和細胞因子受體的基因等^[2]。

ICOS基因編碼的可誘導T細胞刺激因子僅在活化的T細胞上表達，在胞間信號傳導、細胞增殖、生發中心形成、免疫球蛋白同種型類別轉換和記憶B細胞發育中發揮重要作用。人體T細胞內ICOS基因的純合缺失突變將導致CVID的發生^[3]。在小鼠，Icos基因的敲除導致與人類CVID相似的表型的出現，包括免疫球蛋白同種型類別轉換、免疫球蛋白水平、T細胞依賴性B細胞反應、干擾素和白介素水平、淋巴結大小和生發中心形成等功能的異常^[4-5]。該小鼠被廣泛用于CVID及免疫系統，尤其是免疫球蛋白同種型類別轉換和生發中心形成的研究。
 

Icos-KO小鼠對T細胞依賴性抗原的初級抗體反應以及生發中心形成受損^[5]

免疫缺陷15A/15B型（IMD15A/B）
免疫缺陷15A（IMD15A）和免疫缺陷15B（IMD15B）都是由IKBKB基因突變導致的原發性免疫缺陷病（PID）。IMD15A由IKBKB基因雜合突變引起，發病相對較晚，特征是反復呼吸道感染和淋巴細胞減少。IMD15B則由IKBKB基因純合突變引起，特征是在嬰兒期發病，患者有低或無抗球蛋白血癥，免疫細胞的分化和活化功能受損^[6]，出現危及生命的細菌、真菌和病毒感染。目前兩種疾病均無有效治療方法，只通過預防和治療感染以及增強免疫系統維持。

IKBKB基因編碼IκB激酶（IKK）復合物的β亞基（IKK-β），該復合物對NF-κB信號具有抑制作用。NF-κB通路通過調控編碼細胞因子、細胞粘附分子、免疫調節分子、生長因子、轉錄和生長調控因子來參與免疫反應、炎癥反應、細胞凋亡和腫瘤發生等多種生物進程，IKBKB突變導致抗原受體相關的T細胞和B細胞激活。在小鼠中，Ikbkb基因的缺失會導致更為嚴重的表型，表現為由嚴重肝變性和細胞凋亡增加導致的胚胎期死亡^[7]。B細胞特異性Ikbkb敲除將影響B細胞發育，導致成熟B細胞數量的減少^[8]。同樣，T細胞特異性Ikbkb敲除將導致外周CD4+和CD8+T細胞數量的大量減少，并伴有IgE水平降低和T細胞依賴性抗體反應延遲^[9]。此外，髓系特異性Ikbkb敲除將導致中性粒細胞和巨噬細胞趨化性以及中性粒細胞募集受損^[10]。
 

T細胞特異性Ikbkb(Ikk2)-cKO小鼠缺乏調節性和記憶性T細胞^[9]

CHUK基因編碼IκB激酶復合物α亞基（IKK-α），該基因突變會導致胎兒包膜綜合征（FES）和巴特索卡斯-帕帕斯綜合癥2型（BPS2）這兩種嚴重的發育障礙類疾病。FES以嚴重的胎兒畸形為特征，包括顱面畸形、卵圓畸形以及包裹在異常、透明、膜狀皮膚下的無彈性、發育不良的肢體。BPS2的特征是一個或多個關節出現皮膚蹼、唇裂和/或腭裂、并指畸形和生殖器畸形。研究表明，Chuk KO小鼠具有圍產期致死表型和瓶狀身體形態，四肢和尾部包裹著厚厚的粘性表皮組織，此外可能還存在一些骨骼異常、眼瞼和結膜發育異常和胚胎血管發育異常，這與人類FES疾病的表型較為相似^[11-13]。同時該小鼠還存在免疫缺陷，如B細胞數量和功能的異常^[14]。
 

Chuk-KO小鼠胚胎和骨骼發育嚴重缺陷^[14]

賽業生物罕見病研究資源基因編輯小鼠

小鼠基因編輯模型在罕見病機制研究和藥物研發評價中起著重要作用，賽業生物擁有數千種自主研發的基因編輯小鼠品系，可提供包括ICOS、IKBKB和CHUK等在內的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。同時也可根據您的科研需求進行專業化的定制服務，加速您的課題研究。
 

罕見病數據中心（RDDC）

罕見病數據庫（以下簡稱“RDDC”）由罕見病基因治療聯盟理事長單位——清華珠三角研究院人工智能創新中心主持開發，并由副理事長單位賽業生物提供生物遺傳技術支持，歷經1.0至2.0版本升級，可為用戶提供相應罕見病的信息，并更好的服務科研人員對于數據查詢和數據挖掘的需求。

用戶登錄后，可以在短時間內完成從靶點基因發現，到靶點基因的表型和功能查詢，以及選擇獲得當前市場上和靶點基因表型最相關的動物模型，從而快速制定研究路線，開展針對疾病致病基因的科學研究和藥物發現工作。
 

重度免疫缺陷鼠C-NKG

C-NKG小鼠是一款重度免疫缺陷小鼠，由賽業生物在NOD-Scid背景品系上敲除Il2rg基因自主研發，是目前公認的免疫缺陷程度高且可用于腫瘤、免疫、自身免疫性疾病、免疫治療疫苗、GvHD/移植、安全性評估等研究的優秀模型。同時，賽業生物也可以根據項目需求，提供人源免疫系統重建、人源腫瘤細胞系異體移植等服務。
 

參考文獻：
[1]Novodvorsky, P., & Allahabadia, A. (2017). Thyrotoxicosis. Medicine, 45(12), 766-773.
[2]Peng XP, Caballero-Oteyza A, Grimbacher B. Common Variable Immunodeficiency: More Pathways than Roads to Rome. Annu Rev Pathol. 2023 Jan 24;18:283-310.
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