微生物-宿主的相互作用影響多種生理及病理過程。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, H.pylori）是感染全球近一半人口的、定植于胃黏膜的革蘭氏陰性病原菌。研究表明H.pylori感染可以引起慢性胃炎、胃潰瘍等消化道疾病以及阿爾茨海默病等消化道外疾病，并與胃癌的發生密切相關。2021年，《馬斯特里赫特VI/佛羅倫薩共識報告》已將H.pylori感染正式認定為一種傳染病。而目前階段，H.pylori感染仍然具有感染率高，范圍廣，引發胃部疾病和耐藥率上升等特點。為了遏制H.pylori感染造成的人體和社會危害，需要對其致病機理進行深入闡釋以構建更優的防治策略。

近日，陸軍軍醫大學莊園教授和鄒全明教授團隊在Cellular & Molecular Immunology發表成果“Tubulointerstitial nephritis antigen-like 1 is a novel matricellular protein promoting gastric bacterial colonization and gastritis in Helicobacter pylori infection”，研究揭示了腎小管間質性腎炎抗原樣1（tubulointerstitial nephritis antigen-like 1, TINAGL1）不僅可以調控細菌感染定植還可加重慢性炎癥，還進一步的闡釋了胃上皮細胞和免疫細胞之間的相互作用，展示了以TINAGL1為核心的幽門螺桿菌相關性胃炎調控網絡。
 

圖片來源：《Cellular & Molecular Immunology》（https://www.nature.com/articles/s41423-023-01055-4）

研究材料
該項研究中，研究人員利用Tinagl1^flox/flox小鼠（由賽業生物提供）分別與EIIa-cre和Atp4b-Cre小鼠雜交得到Tinagl1^−/−小鼠和Tinagl1^ΔGEC小鼠，并進行了細菌感染實驗探究TINAGL1在H.pylori的感染定植和病理性炎癥中的作用。此外，研究人員還運用了人胃活檢標本和血液等進行研究。

研究方法
作者采用了多種實驗技術，包括各種組織學染色、WB、qPCR、轉錄組學測序（RNA-seq）、染色質免疫共沉淀（ChIP）、質譜、流式細胞術、ELISA等。

技術路線
01 分析TINAGL1在幽門螺桿菌感染患者和小鼠的胃粘膜表達情況
02 發現H.pylori和IL-1β對TINAGL1表達具有協同作用
03 探究以TINAGL1為核心的幽門螺桿菌相關性胃炎調控網絡

研究結果
1.TINAGL1在H.pylori感染的患者和小鼠胃黏膜中表達增加
為了探究基質細胞蛋白在H.pylori感染致胃黏膜炎癥中的作用，研究者先對關鍵基質細胞蛋白的表達情況進行了篩查，發現基質細胞蛋白TINAGL1的表達具有顯著變化。隨后擴大樣本檢測進一步證實了在CagA⁺的H.pylori感染患者胃黏膜組織中，TINAGL1表達顯著升高，并且具有伴隨著胃炎嚴重程度增加而升高的趨勢。H.pylori感染動物模型實驗顯示，在H.pylori感染后的胃黏膜組織中，TINAGL1的表達存在動態變化，并在感染后14周達到高峰。而體外離體胃黏膜組織感染實驗，也進一步證實CagA⁺ Hp調控胃黏膜中TINAGL1的表達。上述結果提示，TINAGL1在H.pylori感染中可能發揮了重要的炎癥損傷作用，如圖1所示。
 

TINAGL1在H.pylori感染的患者和小鼠胃黏膜中表達增加^[1]

2.H.pylori感染的胃上皮細胞（GEC）產生TINAGL1，且H. pylori和IL-1β協同誘導TINAGL1表達
首先，研究人員因此使用公共微陣列分析GEO數據中Tinagl1的表達情況，發現在慢性萎縮性胃炎（ChAG）相關Kx1和胃癌癥相關的Kx2菌株中，Kx1和Kx2都顯著誘導了Tinagl1的表達，并且實驗表明，感染幽門螺桿菌的人胃腺癌細胞（AGS）表現出增加的TINAGL1表達，且TINAGL1的產生具有時間依賴和感染劑量依賴性，如圖2所示。
 

幽門螺桿菌刺激胃上皮細胞（GECs）產生TINAGL1^[1]

接下來，研究人員探索Th細胞釋放的細胞因子是否在幽門螺桿菌感染中對TINAGL1表達起調控作用，發現在IFN-γ，IL-4，IL-17A，IL-22，IL-12，IL-6，IL-1β和IL-23中，只有IL-1β在TINAGL1的表達過程中發揮協同作用，進一步發現IL-1β通過激活ERK-SP1信號通路調控TINAGL1表達，如圖3所示。
 

幽門螺桿菌和IL-1β協同誘導TINAGL1^[1]

3.TINAGL1通過CCL21-CCR7軸調控幽門螺桿菌相關性胃炎網絡
為了探究TINAGL1在幽門螺桿菌相關性胃炎中的作用機制，研究者構建TINAGL1敲除小鼠Tinagl1^-/-（其中Tinagl1^flox/flox小鼠由賽業生物提供）以及胃上皮細胞特異性TINAGL1條件性敲除小鼠Tinagl1^ΔGEC，發現與WT小鼠相比，Tinagl1^-/-小鼠胃幽門螺桿菌定植減少；同時，TINAGL1增加了細菌負荷、炎癥和Ly6C^high單核細胞的積累，TINAGL1減低單核細胞衍生樹突狀細胞（moDCs）的浸潤，如圖4所示。
 

TINAGL1介導幽門螺桿菌感染胃炎中炎癥細胞的表達情況^[1]

進一步的，研究人員探究TINAGL1在幽門螺桿菌相關性胃炎中調控這些炎癥細胞的信號通路，通過RNA-seq和GO分析表明Ly6C^high單核細胞表現出放大的炎癥特性，而moDCs表現出更強的抗原呈遞和T細胞調節。進一步通過高通量磷酸化修飾組學等實驗揭示，一方面，TINAGL1通過CCL21-CCR7軸抑制moDC浸潤，損害特異性Th1反應，促進H.pylori定植，增加細菌負荷；另一方面，TINAGL1通過CCL2-CCR2軸促進Ly6C^high單核細胞的積累，并誘導其產生S100A11，導致H.pylori相關性胃炎。

研究結論

TINAGL1及幽門螺桿菌相關性胃炎調控網絡圖^[1]

總之，該研究描述了以TINAGL1為核心的胃上皮細胞和免疫細胞之間的相互作用在H.pylori胃炎中的作用以及機制，揭示了一種新發現的基質細胞蛋白——腎小管間質腎炎抗原樣1（TINAGL1），在幽門螺桿菌感染中具有促進細菌定植和促炎作用。該研究為H.pylori感染致胃炎的免疫學機制提供新的實驗依據和理論基礎。

原文檢索：
[1] Teng Y, Xie R, Xu J, Wang P, Chen W, Shan Z, Yan Z, Mao F, Cheng P, Peng L, Zhang J, Tian W, Yang S, Zhao Y, Chen W, Zou Q, Zhuang Y. Tubulointerstitial nephritis antigen-like 1 is a novel matricellular protein that promotes gastric bacterial colonization and gastritis in the setting of Helicobacter pylori infection. Cell Mol Immunol. 2023 Aug;20(8):924-940. doi: 10.1038/s41423-023-01055-4. Epub 2023 Jun 19. PMID: 37336990.
 

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品系名稱：
C57BL/6N-Tinagl1^em1Cflox/Cya
品系編號：
CKOCMP-94242-Tinagl1-B6N-VA
產品編號：
S-CKO-17260
應用方向：
代謝研究,發育生物學,生殖系統,蛋白質代謝,分子生物學
打靶方案：