近日，抑郁癥帶走了平時樂觀愛笑的Coco李玟，也激起了對大家重度抑郁癥的關注。

重度抑郁癥（MDD）是一種常見的復發性精神疾病。據世界衛生組織統計，全世界有超過3.32億人受到抑郁癥影響。這種疾病不僅給患者個人及家庭帶來痛苦，也給社會帶來沉重的經濟負擔。近年來，炎癥在抑郁癥中的作用受到廣泛關注。有些研究認為，炎癥持續存在是抑郁癥復發的主要原因。

2005年，美國FDA批準將迷走神經刺激（VNS）作為難治性抑郁癥的補充療法，這種神經調控方法具有良好的抗炎作用。在此基礎上發展而來的經皮耳迷走神經刺激（taVNS）是一種大有潛力的抑郁癥治療方法，可達到與VNS相同的效果，但不存在手術植入帶來的創傷性損傷。不過，它抗抑郁的分子機制還不清楚。

近日，中國中醫科學院針灸研究所的研究團隊揭示了taVNS抗炎癥和抗抑郁的機制。研究者發現下丘腦α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB信號通路在taVNS的抗抑郁行為中發揮重要作用。這項成果于2023年4月發表在《CNS Neuroscience & Therapeutics》雜志上，通訊作者是中國中醫科學院針灸研究所的榮培晶研究員和王瑜助理研究員。
 

圖片來源：《CNS Neuroscience & Therapeutics》
（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cns.14207）

研究材料與方法
在這項研究中，研究人員通過連續六周的慢性不可預知溫和應激（CUMS）建立了大鼠抑郁癥模型，從第四周開始，對大鼠進行為期三周的taVNS治療。為了明確α7nAchR的作用，研究者使用了由賽業生物提供的α7nAchR基因敲除（α7nAchR^−/−）大鼠。研究者通過糖水偏好實驗（SPT）、強迫游泳實驗（FST）和曠場實驗（OFT）來評估大鼠的抑郁樣行為。之后通過western blot檢測了下丘腦中多個相關蛋白的表達。

技術路線
01 評估taVNS對CUMS模型大鼠的體重和行為的影響
02 評估taVNS對大鼠下丘腦小膠質細胞和IL-1β的影響
03 評估taVNS對大鼠下丘腦中α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB信號通路的影響

研究結果
1.taVNS對大鼠抑郁樣行為的影響
之前的研究發現，taVNS是通過α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAchR）發揮抗炎作用的。它是大腦中表達最豐富的煙堿型乙酰膽堿受體之一，在大腦皮層、下丘腦及其他腦區表達。α7nAchR的敲除和特異性拮抗劑的阻斷都能夠破壞迷走神經的抗炎作用。此外，JAK2/STAT3和NF-κB信號通路也是炎癥的主要調控因子，被認為與α7nAchR的抗炎作用有關。

為此，研究人員探討了taVNS能否改善大鼠的抑郁樣行為并抑制神經炎癥，并進一步探討了taVNS作用的分子機制，其抗抑郁作用是否通過α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB通路介導。研究者首先建立了大鼠的抑郁癥模型。實驗分為空白對照組、模型對照組、taVNS組和α7nAchR^−/−+taVNS組，操作方案如圖1所示，其中α7nAchR^−/−大鼠由賽業生物提供。
 

實驗操作方案的示意圖^[1]

研究人員接下來通過糖水偏好實驗（SPT）、強迫游泳實驗（FST）和曠場實驗（OFT）來評估大鼠的抑郁樣行為。研究者發現，與空白對照組相比，模型對照組的糖水偏好指數明顯下降，強迫游泳實驗中不動時間增加，且在曠場實驗中的運動總距離、直立次數和活動時間減少。

不過，taVNS可逆轉這些抑郁癥狀，具體表現為糖水偏好指數上升，強迫游泳實驗中不動時間減少，且曠場實驗中的運動總距離、直立次數和活動時間明顯增加（圖2）。值得一提的是，這種效應在α7nAchR^−/−小鼠中減弱。
 

taVNS在不同時間點對大鼠體重和行為測試的影響^[1]

2.taVNS對大鼠下丘腦α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB通路的影響
之后，研究人員評估了taVNS對大鼠下丘腦小膠質細胞和促炎細胞因子IL-1β的影響。與空白對照組相比，模型對照組的小膠質細胞被激活，且IL-1β的表達明顯增加，而在taVNS組中，這些結果被逆轉了，表明taVNS可抑制大鼠下丘腦的炎癥反應。與taVNS組相比，α7nAchR^−/−+taVNS組中的小膠質細胞被激活，且IL-1β表達增加。

為了探索taVNS抗抑郁的潛在分子機制，研究者通過western blot檢測了α7nAchR、p-JAK2、p-STAT3、IL-1β、NF-κB p65和p-NF-κB p65的表達。結果顯示，taVNS治療可提高大鼠下丘腦中α7nAchR的表達，增加JAK2和STAT3磷酸化，并抑制IL-1β和NF-κB p65及其磷酸化。在α7nAchR^−/−+taVNS組中，taVNS的影響減弱。

研究結論

taVNS的抗神經炎癥作用可能與下丘腦的α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB信號通路有關^[1]

總的來說，這項研究表明，taVNS可改善大鼠CUMS模型的抑郁樣行為，抑制下丘腦的小膠質細胞活性，增加α7nAchR在下丘腦的表達，進而激活JAK2/STAT3信號通路，抑制NF-κB信號通路（圖3）。這些作用在α7nAchR^−/−小鼠中減弱了。這些結果顯示，下丘腦α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB信號通路可能在taVNS的抗抑郁樣行為中發揮了重要作用。

原文檢索：
[1]Chen Y, Zhang Y, Wang J, et al. Anti-neuroinflammation effects of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation against depression-like behaviors via hypothalamic α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB pathway in rats exposed to chronic unpredictable mild stress. CNS Neurosci Ther. 2023;00:1-11. doi:10.1111/cns.14207