文獻信息
近日，廣東藥科大學中醫藥研究院、暨南大學生命科學與技術學院共同合作的研究成果“Genetically Engineered PD-1 Displaying Nanovesicles for Synergistic Checkpoint Blockades and Chemo-Metabolic Therapy Against Non–Small Cell Lung Cancer（利用基因編輯構建高表達PD-1的仿生載體用于非小細胞肺癌的化療-代謝、免疫聯合治療）在雜志Acta Biomaterialia（IF：10.633）上發表。平生公司的活體CT（Supernova）在論文中提供了重要的小鼠肺部腫瘤圖像。
 
該研究的通訊作者李博、周倩、陳良，第一作者為李博、楊童。  
文獻摘要
非小細胞肺癌(NSCLC)是最常診斷的肺癌，也是全球癌癥相關死亡的主要原因。PD-1/PD-L1軸抑制劑已經改變了包括NSCLC在內的各種癌癥類型的治療模式。然而，由于PD-L1在NSCLC腫瘤組織中的重度糖基化和異質性表達等原因，這些抑制劑在肺癌臨床的成功受到嚴重限制。腫瘤細胞來源的納米囊泡由于其固有的靶向能力，可以有效地聚集在同型腫瘤部位，并且PD-1和PD-L1之間存在特異性和高親和力，作者用過表達PD-1的NSCLC細胞系，開發了靶向NSCLC的仿生納米囊泡(P-NVs)。作者發現P-NVs在體外有效結合NSCLC細胞，在體內靶向腫瘤結節。作者進一步用2-脫氧-d-葡萄糖(2-DG)和阿霉素(DOX)裝載P-NVs，并發現這些藥物聯合裝載的P-NVs在同種異體移植和原位腫瘤小鼠模型中有效地縮小了肺癌。機制上，載藥P-NVs可有效地對腫瘤細胞產生細胞毒性，同時激活腫瘤浸潤T細胞的抗腫瘤免疫功能。因此，作者的數據有力地證明，2-DG和DOX聯合負載，表達PD-1的納米囊泡是臨床治療NSCLC的一種非常有前途的治療方法。
 
實驗方法
6周齡Teto-EGFR Del19/CC10rtTA雙轉基因小鼠飼喂0.2%強力霉素(DOX)飼料約12周誘導肺腫瘤形成。通過計算機斷層掃描(CT，SNC-100,平生醫療科技有限公司)記錄小鼠肺部的腫瘤負荷。為驗證載藥膜囊的治療效果，將荷瘤小鼠隨機分為5組，按與異種移植模型相同的方案進行治療。每周通過CT成像監測腫瘤負荷。實驗結束后，小鼠被安樂死。肺組織解剖進行病理分析。
 
實驗結果
Wong及其同事的研究表明，這些小鼠在肺癌中表達高水平的PD-L1，這表明這些小鼠是測試P-NV治療效果的理想平臺。在這些小鼠中誘發肺癌，通過計算機斷層掃描(CT)成像確認腫瘤負荷(圖7A)。在治療2周期間，每周通過CT成像監測腫瘤負荷(圖7A). 作者發現PBS治療組腫瘤繼續生長。有趣的是，P-NVs治療組腫瘤生長速度減慢。考慮到P-NVs對裸鼠異種移植瘤的抑制作用不明顯，這些數據有力地表明，NV膜上顯示的PD-1提高了處理小鼠的抗腫瘤免疫能力。PG-NVs和PD-NVs治療組小鼠腫瘤明顯縮小。DOX負載P-NVs (PD-NV)的治療效果優于2-DG對應物(PG-NV)，這與作者在體外細胞系實驗和異體移植物腫瘤模型中觀察到的結果一致。重要的是，作者觀察到PDG-NVs治療組腫瘤收縮效果最強(圖7A和S12B)。 Figure 7．NVs對原位肺癌模型的抗腫瘤作用。(A)治療前進行計算機斷層掃描(CT)掃描腫瘤負荷(PreRx) 分別在7 d和14 d進行不同處理。顯示具有代表性的ct圖像。
 
 
文獻結論
​綜上所述，作者開發了利用高表達PD-1TC-1細胞制備的用于增強NSCLC聯合治療的仿生藥物傳遞系統。由于同型靶向能力，這種納米載體可以積聚在腫瘤部位。此外，位于納米載體上的PD-1蛋白通過與癌細胞表面的PD-L1結合，顯著提高了癌細胞的積累效率，并通過破壞PD-1/PD-L1抑制軸緩解了局部免疫抑制。該納米載體還可以作為藥物載體，裝載2-DG和DOX，同時降低PD-L1的糖基化，抑制糖酵解和癌細胞增殖，提高NSCLC的治療效果。綜上所述，這些基于基因工程細胞的給藥系統在發展化療、代謝治療和免疫治療聯合治療NSCLC方面具有巨大潛力。
 
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