先天性全身性脂肪萎縮癥（Congenital generalized lipodystrophy, CGL）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，其主要特征包括全身性或部分性的皮下脂肪丟失、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥以及相關的代謝并發癥。CGL也被稱為先天性脂肪萎縮性糖尿病或全身脂肪代謝障礙，全球發病率約為1/12000000，但在某些特定地區，如秘魯北部的皮烏拉省和巴西北里奧格蘭德州，其發病率分別可達0.86/100000~1.2/100000和3.23/100000^[1]。根據致病基因的不同，CGL可分為四種不同的亞型：CGL1、CGL2、CGL3和CGL4，分別由AGPAT2、BSCL2、CAV1和PTRF四個基因的突變造成。每種亞型在疾病表型的嚴重程度、發病周期和累及的組織器官等方面存在一定的差異^[2]。

先天性全身性脂肪萎縮癥1型（CGL1）
AGPAT2基因編碼的蛋白是1-酰基甘油-3-磷酸O-�；�轉移酶（AGPAT）的一種，它在脂肪、肝臟、胰腺、骨骼肌及小腸廣泛存在。AGPAT2催化脂磷酸的酰基化形成磷脂酸（PA），這是磷脂和三酰甘油合成中的關鍵步驟。AGPAT2參與磷脂酰乙醇胺的�；�鏈重塑、脂滴的形成、脂質信號傳導、內質網及線粒體膜轉運等過程。AGPAT2基因的突變會導致其功能缺失，抑制脂肪細胞中甘油三酯的合成和儲存，導致CGL1的發生。在人類中，AGPAT2缺乏會導致脂肪組織幾乎完全喪失、胰島素抵抗早發、糖尿病、高甘油三酯血癥和肝脂肪變性等表型。Agpat2基因敲除小鼠可以復制人類CGL1的大部分特征，并且小鼠的脂肪損失程度和胰島素抵抗程度比人類更嚴重^[3-4]。
 

Agpat2^-/-小鼠肝臟總AGPAT活性顯著降低、完全缺乏脂肪組織且能量代謝異常^[3]
 

先天性全身性脂肪萎縮癥2型（CGL2）
BSCL2基因編碼的Seipin蛋白是一種內質網跨膜蛋白，它參與了脂肪細胞分化和脂滴形成，在維持脂滴形態方面起著重要作用。BSCL2基因的突變會破壞脂肪細胞的正常發育和功能，并阻礙脂滴中脂肪的正常儲存，進而導致全身脂肪組織的萎縮。95%的CGL由AGPAT2或BSCL2基因突變所致，在人類觀察到的最嚴重的CGL類型幾乎都是由BSCL2基因突變引起的，這也是亞洲人群中最常見的類型。CGL2表現為幾乎全身脂肪組織萎縮和智力障礙伴有嚴重心肌病和易過早死亡等特征。在動物模型中，Bscl2基因的敲除將導致小鼠出現嚴重的脂肪萎縮，只殘留少量的白色和棕色脂肪墊。除了脂肪組織受損外，Bscl2^-/-小鼠還患有糖尿病和胰島素抵抗并表現出嚴重的肝臟脂肪變性和肌肉肥大表型^[5-6]。
 

Bscl2^−/−小鼠氧化肌肉中的甘油三酯的積累減少，脂肪酸的氧化作用增加^[6]

先天性全身性脂肪萎縮癥3型（CGL3）
細胞膜穴樣凹陷是存在于大多數細胞類型中的特殊質膜內陷，在多個細胞過程中發揮重要作用。CAV1基因編碼的Caveolin-1蛋白是細胞膜穴樣凹陷的標志性結構蛋白，它是脂肪細胞質膜上的主要脂肪酸結合蛋白，在游離脂肪酸和甘油三酯脂滴的運輸或儲存中發揮重要作用。CAV1基因的缺陷會下調下游蛋白的表達，造成心肌病、脂肪變性、糖尿病和肌肉萎縮癥等癥狀。在小鼠中，Cav1的缺失會導致脂質代謝和攝取破壞、血清甘油三酯和游離脂肪酸水平升高以及瘦素水平降低等心血管表型。此外，它還會導致心臟重塑、右心室擴張和左心室肥厚等心臟結構缺陷表型，以及收縮和舒張功能下降、心肌梗死加重、心臟損傷以及由巨噬細胞浸潤增加導致的異常纖維化等心臟功能缺陷表型^[7-9]。
 

Cav1基因敲除小鼠存在心肌肥厚和心臟局部病灶^[9]

先天性全身性脂肪萎縮癥4型（CGL4）
聚合酶Ⅰ和轉錄釋放因子（PTRF）基因編碼的支架蛋白Cavin-1通過與Caveolin-1結合形成質膜小窩。Cavin-1廣泛存在于心肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞及脂肪細胞，與Caveolin-1一起形成的質膜小窩在信號轉導、細胞代謝、囊泡運輸以及膽固醇穩態中發揮重要作用，并且參與內皮細胞胞吞作用及腫瘤抑制作用。Cavin-1（PTRF）缺陷小鼠表現出循環甘油三酯水平升高，脂肪組織質量顯著減少，輕度肝臟脂肪化、葡萄糖耐受不良和高胰島素血癥等經典脂肪萎縮表型，并在脂肪組織、骨骼肌、心臟、肺和其他器官中出現一些主要的病理功能障礙^[10-11]。
 

Cavin-1（PTRF）缺陷導致小鼠脂肪墊重量和脂肪細胞大小減少^[11]

PPARγ缺陷促進CGL發展
CGL的致病基因與脂代謝的調節密切相關，相應的基因突變會導致患者脂肪嚴重丟失。PPARG基因編碼的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是脂肪分化調控中極其重要的一個轉錄因子。PPARγ通過結合特定的DNA序列來調控基因表達，從而影響脂肪細胞分化、胰島素敏感性和炎癥反應。因此，PPARG基因的突變與CGL的發生發展密切相關。在患有先天性全身性脂肪萎縮的個體中，PPARG的突變可導致PPARγ活性結構的部分或完全喪失，破壞其正常功能并導致脂肪細胞分化和功能受損，進而加劇脂肪萎縮以及胰島素抵抗和糖尿病等相關代謝異常的發展^[12]。

在動物模型的研究中，純合Pparg基因敲除的小鼠胚胎致死，雜合Pparg基因敲除的小鼠對高脂飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗具有抵抗性，并且表現出高骨量表型。通過與Sox2-Cre小鼠交配構建的只在滋養層中保留PPARγ表達的全身性純合Pparg基因敲除（Pparg^Δ/Δ）小鼠不僅可以存活，還表現出所有形式脂肪組織缺失的脂肪萎縮表型，進而導致嚴重的代謝失衡，包括器官肥大、代謝過度、尿液能量損失、吞咽過度和氨基酸代謝增加，并發展為嚴重的Ⅱ型糖尿病，其特點為高血糖、高胰島素血癥、多尿和多尿癥^[13]。
 

Pparg基因敲除小鼠（Pparg^Δ/Δ）表現出脂肪萎縮樣表型^[13]

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