什么是“漸凍癥？”
 
漸凍癥又稱肌萎縮側索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS），是一種以上、下運動神經元變性為特征的致死性疾病。它是最常見的成人運動神經元疾病，發病率為5/100000。患者可表現為進行性癱瘓、呼吸衰竭，并在2-5年內死亡。
 
ALS的發病機制尚不完全清楚。大約10%的病例為由遺傳因素導致的家族性ALS，其余病例則是由多種基因和環境因素共同作用引起的散發性ALS。目前已知30余種ALS風險基因，其中最常見的風險基因為SOD1（Superoxide dismutase 1）、TARDBP（TAR DNA-binding protein）、FUS（Fused in sarcoma）和C9orf72（Chromosome 9 open reading frame 72）。60%的家族性ALS和10%的散發性ALS患者中，均發現上述四種基因的突變，它們也成為了科學研究及藥物研發的重點。
 
 
“漸凍癥”藥物研發現狀
 
正因為導致ALS的原因眾多，其患者在發病年齡、運動神經元損傷程度、非運動癥狀（如認知障礙）及受影響最嚴重的身體區域等方面的臨床表現各不相同，這也給治療帶來了挑戰。雖然FDA已批準利魯唑、依達拉奉、AMX0035（商品名：RELYVRIO）和Tofersen（商品名：Qalsody）四種藥物用于ALS治療，遺憾的是，尚無治愈肌萎縮側索硬化癥的藥物。
 
 
13000
杰克森實驗室一直致力于為改善人類健康這一共同訴求做出貢獻，目前可為全球提供超過13,000個遺傳背景明確的精準小鼠模型。
 
正如大文豪雨果所言：  
杰克森實驗室目前已有多種ALS小鼠模型被用于藥物研發的臨床前研究，希望不久的將來這些藥物能用于治療甚至治愈ALS，“融化”漸凍癥患者。
 
接下來，讓我們一起來看看這些用于研究的ALS小鼠模型吧！
 
 
1  SOD1

SOD1基因是首個被發現的家族性ALS致病基因，占所有ALS病例的20%。目前學界觀點認為，SOD1突變導致ALS的原因并非過氧化物清除的減少，而是異常折疊SOD1蛋白的聚積。
 
Tofersen（商品名：Qalsody）是一種反義寡聚核苷酸（antisense oligonucleotides, ASO）藥物，可與SOD1 mRNA結合，從而減少SOD1蛋白的產生。Tofersen的臨床前研究中使用了表達人源SOD1突變體（93位甘氨酸突變為丙氨酸）的SOD1-G93A小鼠B6.Cg-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J （#004435）。腦室給予Tofersen后，SOD1-G93A小鼠運動神經元傳導率、肌肉損傷情況及小鼠平均存活率均有所改善。在今年4月25日，美國FDA已通過加速審批通道批準Tofersen用于治療SOD1-ALS。
 
除此之外，杰克森實驗室還提供C57BL/6J和SJL/J混合遺傳背景（#002726）、FVB/NJ同源遺傳背景（#013199）的SOD1-G93A轉基因小鼠。
 
 
2  TARDBP

TARDBP編碼TDP-43蛋白。在ALS動物模型及患者中均觀察到TDP-43蛋白的聚積。
 
BIIB105是Biogen公司根據Atxn2基因設計的ASO。選取Ataxin-2進行藥物設計的原因有2點：（1）攜帶Atxn2多谷氨酸擴增可增加患ALS風險;（2）Ataxin-2可促進TDP-43蛋白的聚積。
  
在該藥物的研發過程中使用了C57BL/6J和SJL/J混合遺傳背景的 TDP-43轉基因小鼠 B6;SJL-Tg(Thy1-TARDBP)4Singh/J（#012836）。該小鼠中，人TARDBP基因由Thy1啟動子啟動表達，可用于研究TDP-43聚積相關疾病，例如ALS和額額顳葉變性（Frontotemporal lobar degeneration, FTLD）。在臨床前研究中，單次腦室內給予Atxn2 ASO后，TDP-43轉基因小鼠的中位生存時間及運動表現均顯著改善。目前該藥物正在進行臨床試驗，預計2026年完成（NCT04494256）。
 
Stealth BioTherapeutics則關注于另一種名為SBT-272的藥物。在已有的動物研究中，研究人員則使用了表達人源TDP43突變體（315位丙氨酸突變為蘇氨酸）的轉基因小鼠B6.Cg-Tg(Prnp-TARDBP*A315T)95Balo/J（#010700）。從P60開始每日腹腔注射給予小分子藥物SBT-272，可顯著改善線粒體結構和功能，并減少TDP-43蛋白的聚積。目前該公司正考慮開展SBT-272的1期臨床研究。
 
 
3  C9orf72
 
C9orf72重復序列位于非編碼區，由擴增的GGGGCC六堿基重復序列組成。健康個體通常攜帶少于30個重復序列，而C9orf72突變相關疾病的患者則攜帶由數百到數千個重復序列。
 
WVE-004是一種針對C9orf72突變設計的ASO。在臨床前研究中，研究者使用C57BL/6J-Tg(C9orf72_i3)112Lutzy/J （#023099）小鼠評估其藥效。該小鼠具有多個人C9orf72基因的串聯拷貝，每個轉基因拷貝包含100-1000個六堿基重復序列。在三月齡時該小鼠腦神經元中可觀察到由人源C9ORF72 RNA形成的RNA團簇，以及二肽重復蛋白。在臨床前研究中，WVE-004可有效減少含有重復序列的C9orf72轉錄本以及異常蛋白，同時可保護神經元免受谷氨酸所致神經毒性損傷。但遺憾的是，在1b/2a期臨床研究中未能觀察到臨床益處。因此WAVE公司于今年5月23日宣布停止WVE-004的開發。
 
除了新藥開發外，研究者也試圖通過“老藥新用”的方式尋求新的ALS治療機會。研究者使用C9-500 BAC轉基因小鼠FVB/NJ-Tg(C9orf72)500Lpwr/J (#029099)評估二甲雙胍治療ALS的可能性。該轉基因小鼠同樣具有多個人C9orf72基因六堿基重復序列（約500個）。研究者發現飲水中添加二甲雙胍后，C9-500 BAC轉基因小鼠的病理學及行為表現均獲得改善。臨床試驗正在進行中，預計2024年完成（NCT04220021）。
 
 
杰克森實驗室目前可提供120余種小鼠模型用于ALS研究，希望這些小鼠模型能為探究人類疾病及改善人類健康做出貢獻。

您也可以聯系杰克森實驗室以獲取更多技術及信息支持（郵箱：micetech@jax.org.cn, 電話：400-001-2626）。
 
 
參考文獻
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