什么是免疫系統(tǒng)人源化？
人源化小鼠是指攜帶功能性人類(lèi)基因、細(xì)胞、組織、器官/免疫系統(tǒng)的小鼠，可用于生物醫(yī)學(xué)研究和臨床治療方案的開(kāi)發(fā)。其中，免疫系統(tǒng)人源化小鼠，也稱(chēng)為人免疫系統(tǒng)重建小鼠，是指通過(guò)將人的造血干細(xì)胞、免疫細(xì)胞或組織移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，使其具有人的免疫功能的小鼠模型。常見(jiàn)的免疫系統(tǒng)人源化小鼠包括PBMC人源化小鼠和HSC人源化小鼠。

PBMC人源化小鼠
PBMC人源化小鼠模型是通過(guò)人外周血單個(gè)核細(xì)胞（Peripheral blood mononuclear cell, PBMC）移植到小鼠體內(nèi)制造的免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型。該模型重建時(shí)間短（約1-2周），且重建以人源T細(xì)胞為主。同時(shí)，由于人源T細(xì)胞對(duì)小鼠受體的細(xì)胞的攻擊，PBMC人源化小鼠會(huì)產(chǎn)生移植物抗宿主病（Graft vs. Host Disease, GvHD），主要表現(xiàn)為小鼠體重明顯下降、弓背、腹瀉、脫毛、脫皮等。PBMC人源化小鼠的實(shí)驗(yàn)窗口期較短（一般移植后第4-6周出現(xiàn)致死性GvHD）。

HSC人源化小鼠
HSC人源化小鼠是一種用于研究人類(lèi)造血和免疫系統(tǒng)的動(dòng)物模型。通過(guò)將人造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell, HSC）移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，人HSC在小鼠體內(nèi)發(fā)育，產(chǎn)生多譜系人免疫細(xì)胞分化，包括淋系的T、B、NK細(xì)胞。由于這些人源免疫細(xì)胞是在小鼠體內(nèi)發(fā)育而來(lái)，對(duì)小鼠產(chǎn)生免疫耐受，通常不會(huì)發(fā)生GvHD，小鼠壽命較長(zhǎng)。

免疫系統(tǒng)人源化模型推薦
賽業(yè)生物在自研的重度免疫缺陷小鼠C-NKG基礎(chǔ)上，分別移植了人外周血單個(gè)核細(xì)胞和造血干細(xì)胞以構(gòu)建免疫系統(tǒng)重建小鼠，可以更有效地模擬人體免疫應(yīng)答，為腫瘤免疫、自身免疫性疾病、特異性傳染疾病的臨床前研究提供了優(yōu)秀模型。
 

模型驗(yàn)證——以huHSC-C-NKG小鼠為例
huHSC-C-NKG小鼠是通過(guò)將臍帶血來(lái)源的人類(lèi)CD34+造血干細(xì)胞分選出來(lái)，移植到賽業(yè)生物自研的重度免疫缺陷小鼠C-NKG體內(nèi)，在小鼠體內(nèi)形成人類(lèi)免疫系統(tǒng)，然后通過(guò)監(jiān)測(cè)小鼠的免疫系統(tǒng)和細(xì)胞組成，用以探討人類(lèi)免疫系統(tǒng)的發(fā)育、維持和功能。
 

成年鼠工藝

人源HSC移植C-NKG后的人源化比例

人臍帶血來(lái)源的HSC移植到C-NKG后，小鼠外周血hCD45%從6周起顯著升高，人源化比例均值超過(guò)50%，重建速度較快，重建成功率較高。

人源HSC移植C-NKG后的T細(xì)胞和B細(xì)胞比例

人源HSC移植C-NKG后，前期以B細(xì)胞重建為主，T細(xì)胞從重建后12周起明顯提升，重建后14周T細(xì)胞均值達(dá)30%，并在隨后的重建中穩(wěn)步提升。

人源HSC移植C-NKG后的體重和生存期展示

乳鼠工藝

人源HSC移植C-NKG(newborn)后的人源化比例

人臍帶血來(lái)源的HSC移植到C-NKG(newborn)后，小鼠外周血hCD45%從8周起顯著升高，重建成功率較高。
 

人源HSC移植C-NKG(newborn)后的T細(xì)胞和B細(xì)胞比例

人源HSC移植C-NKG(newborn)后，T細(xì)胞從重建后12周起比例明顯提升，重建14-20周期間，T細(xì)胞平均值在30-45%；B細(xì)胞前期比例較高，隨著其他免疫細(xì)胞的發(fā)育，其比例逐漸降低。

人源HSC移植C-NKG(newborn)后NK和Monocyte的比例

人造血干細(xì)胞在C-NKG(newborn)上重建，NK和Monocyte表現(xiàn)出較高比例，符合人體外周血NK和Monocyte占比。
 

人造血干細(xì)胞在C-NKG(newborn)上重建，體重及生存期展示