上期給大家分享了KRS、ID、CSS等幾種常常被誤認為普通神經疾病的神經罕見病，以及它們的小鼠研究模型。

癲癇（epilepsy）即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”，是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。據中國最新流行病學資料顯示，國內癲癇的總體患病率為7.0%，年發病率為28.8/10萬，1年內有發作的活動性癲癇患病率為4.6%。據此估計中國約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬。在中國癲癇已經成為神經科僅次于頭痛的第二大常見病。

盡管癲癇癥在中國是常見病，但隨著癲癇病學研究的深入，有不少癲癇癥因其獨特的致病基因和病征被納入了罕見病行列。
 

進行性肌陣攣性癲癇（PME）

進行性肌陣攣性癲癇（Progressive myoclonic epilepsies, PME）是一組罕見的遺傳代謝異常相關的癲癇綜合征。該病可以在任何年齡發病，但通常發生在兒童晚期或青春期。疾病的主要癥狀是不斷惡化的動作性肌陣攣癲癇發作，同時還會出現全身強直-陣攣發作、認知功能進行性衰退、小腦癥狀以及錐體束癥狀等。PME在小兒癲癇中僅占1%，其中較為常見的類型有Unverricht-Lundborg病、Ⅲ型高雪病、神經節苷脂病、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮以及溫-倫病等^[1]。

PME的疾病類型因致病基因而異，因此其診斷需要綜合多種腦組織病理學和分子診斷技術，由于該病癥狀多樣且易被誤診為其他類型的癲癇，診斷和治療極具挑戰性，需要更深入的研究。

進行性肌陣攣性癲癇疾病分類及致病基因和診斷的研究^[1]

Unverricht-Lundborg�。║LD）

Unverricht-Lundborg病也被稱為進行性肌陣攣癲癇1型（EPM1），其主要特征是刺激敏感型肌陣攣和強直-陣攣發作。該病患者可能表現出小腦特征，如共濟失調、協調性障礙、意向性震顫和構音障礙。患者精神敏銳，但隨著時間推移，可能表現出情緒不穩定、抑郁和智力輕微下降。ULD是由于CSTB基因突變導致半胱氨酸蛋白酶抑制劑B（Cystatin B）的功能缺陷造成的。在動物實驗中，Cstb基因敲除的小鼠表現出與人類ULD患者相似的癲癇發作，包括肌陣攣性抽搐和強直-陣攣性發作，并存在ULD中常見的協調和平衡能力受損癥狀^[2-3]。
 

Cstb-KO小鼠病理表型出現的時間順序^[2]

此外，該小鼠還表現出焦慮程度增加、探索和運動能力下降等行為學特征，并且伴有大腦活動異常，小腦萎縮，神經元喪失和膠質細胞增生等腦部病理學變化。因此，Cstb-KO小鼠被廣泛應用于研究ULD的病理生理機制以及開發新的治療方法，是一種可靠的動物模型^[4]。
 

Cstb-KO小鼠呈現進行性小腦萎縮的表型^[4]

動作性肌陣攣-腎衰竭綜合征（AMRF）

動作性肌陣攣-腎衰竭綜合征（Action myoclonus renal failure syndrome, AMRF），又稱進行性肌陣攣癲癇4型（EPM4），是一種獨特的進行性肌陣攣癲癇合并腎功能障礙的綜合征。AMRF常常伴有脫髓鞘的周圍神經病變、聽力損失和癡呆等神經系統癥狀。AMRF由編碼溶酶體整體膜蛋白2型（LIMP-2）的SCARB2基因的功能喪失性突變引起，LIMP-2是溶酶體膜的一個主要組成部分，其在溶酶體內部酸化、封存活躍的溶酶體酶以及將降解產物從溶酶體腔內運送到細胞質中起著關鍵作用^[5]。Scarb2-KO小鼠是AMRF的動物模型，表現出單側或雙側腎積水、腎功能障礙、腎小球濾過損傷和蛋白尿等腎臟疾病表型以及多動、共濟失調、神經元凋亡、膠質增生和周圍脫髓鞘神經病變等神經行為學表型^[5-7]。
 

Scarb2-KO（LIMP-2^-/-）小鼠表現為腦部α-syn積累、細胞凋亡和膠質細胞增生表型^[6]
 

神經元蠟樣脂褐質沉積癥（NCL/CLN）

神經元蠟樣脂褐質沉積癥（Neuronal ceroid lipofuscinoses, NCL或CLN）是一組包含了遺傳性、神經退行性或溶酶體儲存障礙的疾病。這些疾病是由于神經元中脂褐質的脂肪色素積聚所致，這種物質的積聚會導致進行性神經功能惡化并最終死亡。患者主要表現為進行性認知和運動退化、進行性強直陣攣和肌陣攣發作，以及早期死亡，同時還存在視力障礙。

根據不同的致病基因和發病年齡，CLN可分為14類，每種類別對應一種致病基因。這些致病基因會導致不同的神經退化癥狀和發病時間。這些疾病對患者的生活質量造成了很大的影響^[1]。
 

神經元蠟樣脂褐質沉積癥（CLN）的分類和對應的發病時間、基因和表型^[1]

在研究CLN的疾病機制和藥物開發方面，科學家已經針對不同的致病基因開發了不同類型的小鼠模型進行研究。

其中，ATP13A2基因與CLN12亞型相關，這種CLN疾病多發生在青少年身上。為了研究這種疾病，研究人員使用敲除Atp13a2基因的小鼠模型，這些小鼠的內溶酶體蛋白Atp13a2缺失，導致它們出現了一系列神經系統疾病表型，包括膠質增生、泛素化蛋白聚集、運動障礙和神經元的功能異常等。這些表現與人類CLN疾病有一定的相似性^[8]。此外，ATP13A2基因也與早發性帕金森病和青少年發病的肌萎縮側索硬化癥（ALS）等其它神經系統疾病相關^[9]。因此，這種小鼠模型不僅可以用于研究CLN疾病，還可以用于研究這些相關神經系統疾病的疾病機制和藥物開發。
 

Atp13a2-KO小鼠出現運動障礙表型^[9]

在CLN中，脂質色素的積累是由于溶酶體功能受損所致，而這種功能障礙則是由自噬和溶酶體生物生成途徑失調引起的。GRN額顳葉癡呆是一種前額顳葉癡呆癥的亞型，其主要原因是由于GRN基因突變導致丙種球蛋白單倍體不足。一些罕見的GRN同源突變也會導致溶酶體儲存障礙（LSD），從而引起CLN的發生^[10]。在小鼠模型中的研究表明，GRN缺失的小鼠表現出氧化壓力、溶酶體功能障礙和內膜損傷，以及大腦和其他組織中自體熒光脂質的積累、脂肪變性和進行性神經退化^[10-12]。
 

Grn-KO小鼠大腦中的溶酶體脂質失調^[10]

此外，CLN5、CLN6、CTSB和CTSD等基因敲除的小鼠模型也被用于CLN的研究，為疾病的診治提供了極大的幫助。
 

賽業生物罕見病研究資源
基因編輯小鼠

小鼠基因編輯模型在罕見病機制研究和藥物研發評價中起著重要作用，賽業生物擁有數千種自主研發的基因編輯小鼠品系，可提供包括Cstb、Cln6、Grn、Scarb2和Atp13a2等在內的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。同時也可根據您的科研需求進行專業化的定制服務，加速您的課題研究。