從臨床前研究視角認識精神分裂癥及相關動物模型
“可能從夢幻中醒來的部分，不是在腦海里，而是在心上。”——電影《美麗心靈》
影片以諾貝爾獎得主納什為原型，再現了一個數學天才的多面人生，其中現實與幻覺交織的根源，則是因為納什患上了一種慢性重度神經疾病：精神分裂癥。
無論是電影還是現實，這樣超脫常人的天馬行空式思維并非是絕對負擔，但疾病帶給患者的往往不止如此，知覺扭曲、情感不恰當等都容易損害精神意志進而影響正常生活。
認識精神分裂癥
精神分裂癥在人群中的患病率約為1%[1]，嚴重影響病人及其家人的生活。精神分裂癥病人存在幻覺和妄想等陽性癥狀，社會退縮和情感淡漠等陰性癥狀，以及認知方面的缺陷[2]。精神分裂癥的發病機制涉及遺傳因素、環境因素等問題，盡管相關研究已開展長達一個世紀，但其臨床治療及康復效果并不理想。
精神分裂癥癥狀[3]
建立精神分裂癥相關動物模型
由于倫理學及安全性問題，人體研究面臨著諸多困難，動物模型則可以很好地彌補這些缺陷，通過模擬精神分裂癥患者所出現的疾病表征，進而了解相關病因病理學、潛在治療方法的效果及副作用等。目前使用的精神分裂癥動物模型主要應用于臨床前研究，包括藥理學模型、基因模型和神經發育模型等。
1.基因編輯模型
（1）精神分裂癥斷裂基因1（Disrupted-in-Schizophrenia 1, DISC1）敲除模型
原理：DISC1是精神分裂癥易感基因之一，該基因可能與伴有認知癥狀的精神障礙的認知缺陷有關[15]。在小鼠模型中，海馬體中Disc1的敲低導致識別記憶以及社交和焦慮行為的缺陷[15]，這是精神分裂癥的特征性癥狀。
優點：這種基因敲除模型使我們能夠仔細研究Disc1蛋白與疾病相關神經元的作用過程，由Disc-1基因突變引起的大腦形態和生理障礙與精神分裂癥受試者中觀察到的變化非常相關。
缺點：該模型過程復雜、非常昂貴且耗時；精神分裂癥的遺傳成分相當復雜，其相關基因遠遠不止一個，因此，該模型不能完全反映疾病的復雜性，但可能有助于篩選新的治療藥物。
Disc1基因的KO/CKO品系
（2）Dysbindin-1突變模型
原理：編碼dysbindin-1蛋白的DTNBP1基因的遺傳變化被認為是精神分裂癥發展的危險因素[16]。精神分裂癥患者死后腦的尸檢研究顯示，前額葉皮層、中腦和海馬體等區域的Dysbindin-1水平降低[17]；并且基于Dysbindin-1缺失的模型顯示與精神分裂癥表現相關的行為障礙。
優點：Dysbindin-1突變小鼠表現出與精神分裂癥相關的各種行為，例如社交互動和工作記憶障礙[18]，因此可能是研究精神分裂癥相關缺陷的有效模型。
缺點：Dysbindin-1基因敲除小鼠（由于其皮毛的顏色而稱為“沙質”）的遺傳背景為DBA/2J小鼠，該背景可能不適用于精神分裂癥模型中感覺運動門控的常用測試——前脈沖抑制（prepulse inhibition, PPI）檢測的模型[19]。
Dtnbp1（別名Dysbindin）基因的KO/CKO品系
（3）神經調節蛋白（Neurotrophic Factor Neuregulin 1, NRG1）基因敲除模型
原理：編碼NRG1蛋白及其受體表皮生長因子受體4（epidermal growth factor receptor 4, ErbB4）的基因與精神分裂癥發病機制有關[20]。有研究者利用基因敲除及轉基因技術建立精神分裂癥動物模型，發現Nrg1敲除鼠能夠表現出類精神分裂癥的行為。
優點：該模型使我們能夠仔細研究NRG1蛋白及其受體ErbB4在疾病中受到干擾的各種神經元之間的作用。
缺點：這種基因工程模型生成過程非常復雜、昂貴且耗時。此外，該模型仍不能完全反映精神分裂癥發展的復雜性。
Nrg1基因的KO/CKO品系
2.藥理模型——應用最為廣泛
（1）血清素能模型
原理：2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine, DOI）是一種苯丙胺替代品，也可用于模擬精神分裂癥樣行為[7]。
優點：造模方法簡單、快速且成本低；該模型通過DOI誘導的行為改變，可用作評估抗精神病藥物減輕陽性癥狀潛力的篩查工具。
缺點：DOI很少用于研究自發活動、社交能力、記憶力等相關癥狀，僅限于模擬疾病的陽性癥狀。
（2）谷氨酸能功能減退模型
谷氨酸能（Glutamatergic, GLUergic）功能減退的精神分裂癥模型逐漸受到關注，因為研究發現低劑量注射N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受體拮抗劑（如環苯己哌啶或氯胺酮）可誘發健康受試者的精神病樣狀態并引起陰性癥狀，與精神分裂癥患者類似[8]。
① 環苯己哌啶（phencyclidine, PCP）誘導模型
原理：PCP是一種擬精神病藥物，可作為非競爭性NMDA受體拮抗劑；PCP給藥具有廣泛的中樞神經系統表現[9]。
優點：PCP造模方法簡單、成本低且不耗時；且在PCP給藥后可立即觀察到精神運動多動和精神病樣行為；可引起陰性和認知癥狀。
缺點：在解釋病因病理學方面價值有限；在PCP給藥后動物非常興奮，可能具有攻擊性。
② 氯胺酮誘導模型
原理：氯胺酮是另一種NMDA受體拮抗劑，該化合物是PCP的衍生物。一些文章報道了精神分裂癥受試者注射氯胺酮后精神狀態惡化[10]；當注射氯胺酮到健康志愿者體內時，產生了陰性和陽性的精神分裂癥癥狀[11]。
優點：該模型方法簡單、成本低且不耗時。除了表現出陰性、陽性和認知性精神分裂癥癥狀外，氯胺酮誘導還可以發揮類似焦慮的行為。
缺點：在理解病因病理學方面價值有限；且不同實驗室使用不同劑量和方案進行氯胺酮給藥，容易獲得不同的結果，可能會被誤解。
③ 地卓西平誘導模型
原理：地卓西平（dizocilpine, 又稱MK-801）是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，其抑制效力高于氯胺酮和PCP[12]；因此，MK-801與誘導動物研究中的精神分裂癥相關行為和神經化學變化更相關[13]。
優點：該方法相對便宜且易于執行，與氯胺酮和PCP類似，藥物干預可以在測試前的短時間內（如1小時）進行，大大降低飼養動物的成本；且MK-801造模可同時產生精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀[14]。
缺點：該模型主要類似于急性精神病狀態，并非疾病的永久狀態，而精神分裂癥是一種慢性疾病，因此不能有效模仿其發病機制。
3.神經發育模型
產前和圍產期生活中前額葉皮層和海馬體的發育和成熟異常會引起大腦的長期變化，這些變化直到青春期才出現。精神分裂癥的神經發育模型則基于這種假設而建立。
（1）新生兒腹側海馬病變（Neonatal Ventral Hippocampal Lesion, NVHL）模型
大鼠NVHL模型顯示大腦中的行為和神經化學變化與精神分裂癥患者相關[21]。
優點：NVHL模型相對便宜，完美地反映了精神分裂癥的特征性疾病表征。
缺點：該模型的生成既費力又耗時，并且需要高精度操作。
（2）隔離飼養模型
隔離飼養是指將出生21d剛斷奶的仔鼠與同伴隔離，進行單獨飼養。
優點：該模型能夠較好地展現環境對神經發育的影響以及由此產生的行為和生理生化方面的變化。
缺點：但飼養環境的細微差異會對結果的表現產生顯著的影響。
（3）母體免疫激活（Maternal Immune Activation, MIA）模型
MIA模型已被提出作為另一種神經發育范式來模擬嚙齒動物的精神分裂癥[22]。
優點：相對簡單，廉價。
缺點：有流產的風險，并且造模過程需要更多的時間。
神經疾病小鼠模型推薦
建立高效動物模型是研究疾病的病理機制和治療方法的重要基礎，小鼠由于其基因組的高度保守性，以及腦結構、腦功能分區等于人類的高度同源性等特點，成為當前精神分裂癥乃至其他神經疾病研究的常用實驗動物之一。
針對阿爾茨海默癥、帕金森病、漸凍癥等神經疾病，賽業生物開發了一系列基因編輯小鼠模型，同時針對研究人員的需求，也可定制或合作開發基因編輯小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、點突變、人源化小鼠模型及大小鼠手術疾病模型，加速神經藥效學驗證實驗的開展。
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