最近大家一定被ChatGPT刷屏了吧？據小編通過不完全閱讀所作出的不完全統計，ChatGPT可以通過人類自然對話方式進行交互來完成撰寫郵件、歌曲、視頻腳本、文案、翻譯、代碼、劇本、企劃，寫論文等多種任務，還具有編寫和調試計算機程序的能力。

既然ChatGPT這么厲害，我們當然要物盡其用，作為科研人，選擇合適的實驗動物模型十分重要，那就先問問它能不能幫忙推薦小鼠模型吧！
 

哦？居然真的可以，那小編可不客氣了。上期向大家介紹了多種罕見病小鼠疾病模型，《第一批罕見病》目錄中涉及的121種常見的疾病多達40種與神經相關，神經疾病由于種類繁多、表型嚴重且大多病因不明，歷來都屬于臨床診斷和治療的難點，罕見神經疾病由于發病率低和患病人數較少，相關的研究及治療診斷手段就更少了。那今天就從神經罕見疾病小鼠模型考考CHAT寶吧。

雷特綜合征（RTT）
首先選擇一種較為“常見”的罕見病——雷特綜合征（RTT），該病高發于女嬰，是嚴重影響神經發育的疾病，造成中樞神經系統成熟障礙。當我們請CHAT寶推薦RTT模型時，答案中的小鼠模型與兩個基因相關：MECP2和FOXG1。
 

MECP2是一種DNA結合蛋白，參與腦內調節基因的表達，是許多神經發育相關疾病（包括RTT）的重要致病因子。MECP2完全缺失小鼠和表達截短MECP2蛋白的小鼠模型的確是RTT研究的重要模型^[1]。這兩個模型的表型相似，幾乎概括了RTT所有的臨床癥狀，包括社交缺陷、后肢握緊、震顫、呼吸不規則、肌肉張力喪失和活動減弱以及腦重量和體重減少等，并且存在早死現象。
 

Mecp2缺失小鼠出現體重降低、步態不協調、自發運動減少和早死等RTT樣表型

而FOXG1同樣參與調節多種神經發育過程，FOXG1基因突變導致的FOXG1綜合征之前被歸為RTT亞型，但后續研究發現兩種疾病患者存在性別、發病年齡和致病因素及某些表型上的較大差異，隨著人們對于FOXG1綜合征的關注程度逐漸增加，FOXG1綜合征也從RTT中分離出來。
 

Foxg1缺失雜合小鼠表現出焦慮和物體識別缺陷

Foxg1純合敲除會導致小鼠死亡，Foxg1缺失雜合小鼠（CHAT寶推薦的也是雜合小鼠，嚴謹）則表現為小頭畸形、海馬神經發生以及焦慮增加，同時在新物體識別、運動協調、恐懼學習和背景及提示性恐懼記憶方面的存在缺陷，再現了FOXG1綜合征的表型^[4-5]。這些表型與Mecp2缺失小鼠有部分相似的地方，也難怪CHAT寶會搞錯。

光有數據是不行滴，CHAT寶的數據整理和分析能力好像有待加強（但比小編我強），但對于快速檢索關鍵信息還是有極大幫助的。

脛骨肌肉不良（TMD）
那我們再測試一下CHAT寶能否推薦更罕見疾病的模型，脛骨肌肉不良（TMD）是肌肉營養不良的一種形式，其特征在于踝關節肌肉無力和消瘦，并發展到小腿前部脛骨肌肉，這種類型的肌營養不良癥在芬蘭很普遍，但在世界其它地方較為罕見。
 

就如該疾病一樣罕見，相關的小鼠模型也比較少，ChatGPT推薦了與DNM2基因和BIN1基因缺失模型。通過文獻可知，BIN1蛋白參與了T型小管的生成，是心臟和骨骼肌中興奮-收縮耦合機制的結構基礎，而BIN1的突變會影響其與Dynamin 2（DNM2）的結合，從而導致罕見的核心肌病（CNM）、脛骨肌肉不良（TMD）或其它疾病。骨骼肌Bin1基因條件性敲除（Bin1^mck-/-）小鼠顯示出肌肉力量下降和肌肉不良的組織學標志，包括肌纖維萎縮和細胞內的混亂，且存在鈣平衡和三聯體的興奮-收縮耦合不足的病理機制。通過全身注射靶向Dnm2的反義寡核苷酸（ASO）可改善肌肉力量并使組織學表型正常化，證明DNM2 ASO是治療BIN1相關肌肉不良有效方法，也是未來該類疾病治療的重點轉化方向。
 

肌肉特異性Bin1^mck-/-小鼠存在明顯肌力受損

此外，Bin1純合敲除（Bin1^-/-）小鼠圍產期死于骨骼肌缺陷，而攜帶Dnm2雜合缺失的Bin1純合敲除（Bin1^-/- Dnm2^+/-）的小鼠卻表現為正常的肌力和肌纖維的細胞內組織，進一步證明兩者在肌肉不良癥中潛在的相反作用^[7]。但CHAT寶漏了一個更重要的模型，TTN基因是一個與遲發性TMD密切相關的基因，Ttn條件性敲除小鼠會出現TMD中的肌肉萎縮和一些其它的病理學表型，也常用于TMD的研究。
 

Dnm2缺失可拯救Bin1^-/-小鼠的肌肉和行為學表型缺陷

可以看出，雖然模型較少，ChatGPT還是能檢索到我們所需要的模型（根本難不倒它），雖然不太全。那有沒有可以難倒它的呢？當然有！

交替性偏癱（AHC）
兒童交替性偏癱（Alternating hemiplegia of children, AHC）是一類罕見的神經發育異常綜合征，其患病率大約為1/1000000。通過多次檢索，CHAT寶最終還是沒能給出AHC相關的小鼠模型。
 

但通過檢索就知道ATP1A3基因突變與AHC發病存在較大聯系，研究發現74%的AHC病例可能是由ATP1A3突變導致ATP酶活性持續降低而導致的^[10]。既然CHAT寶不能找到模型，那在這里向大家推薦一款可以快速找到小鼠模型的工具——RDDC罕見病數據中心，與ChatGPT不同的是，RDDC提供一站式的服務（也不會提一個問題就掉線和卡頓(╯°□°）╯︵ ┻━┻）。通過輸入疾病名稱就可以檢索到與該疾病相關的介紹、基因、動物模型、靶點藥物和文獻等；就像下圖一樣，只需點擊模型板塊就能快速知道ATP1A3基因與AHC的高度相關性，也可以直接靶向到疾病小鼠模型；此外，網站還提供多種AI預測工具和生信工具供大家使用。
 

通過RDDC和文獻可知，Atp1a3^-/-純合敲除小鼠出生后由于完全缺乏呼吸運動而幾乎不能存活，在胚胎期開展的研究表明約一半的純合小鼠表現為癲癇發作并阻礙有效呼吸，另一半則表現為完全沒有身體運動或呼吸運動，而Atp1a3^+/-雜合小鼠存在小腦抑制性網絡紊亂并加重藥物誘導的肌張力障礙的AHC樣病理表型。
 

Atp1a3^-/-純合胚胎存在癲癇和呼吸節律缺陷表型（B和B’)
 

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小鼠基因編輯模型在罕見病機制研究和藥物研發評價中起著重要作用，賽業生物擁有數千種自主研發的基因編輯小鼠品系，可提供包括Bin1、Dnm2和Atp1a3等在內的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。同時也可根據您的科研需求進行專業化的定制服務，加速您的課題研究。