上周，我們為大家介紹了罕見病的基本知識，本期，我們將聚焦代謝罕見病，代謝罕見病是指由于代謝過程中的某些缺陷或異常導致的疾病。這些疾病通常是由遺傳因素導致的，并且影響了身體的代謝過程，如蛋白質、碳水化合物和脂質的代謝。代謝罕見病可導致嚴重的健康問題，包括肌肉萎縮、肝臟疾病、神經系統損傷等。

接下來我們將為大家介紹幾種代謝罕見病的相關病因、癥狀以及小鼠模型。

01 X連鎖腎上腺腦白質營養不良（X-ALD）
X連鎖腎上腺腦白質營養不良（X-ALD）是一種嚴重的神經代謝罕見病，由ABCD1過氧化物酶體轉運體功能喪失導致，特征為進行性中樞性脫髓鞘、腎上腺功能不全和飽和超長鏈脂肪酸積累。X-ALD患者會出現學習障礙、視力下降、聽力下降等癥狀，迄今尚無有效的藥物療法，治療僅限于骨髓移植和造血干細胞基因治療，但治療效果不穩定。Pujol等人通過敲除Abcd1基因構建了ALD模型，該類小鼠表現出脊髓皮質脊髓束的遲發性軸突變性和小膠質細胞與星形膠質細胞激活，與人類ALD相似^[6]。Abcd2基因的產物與ABCD1具有相似的生理功能，攜帶Abcd1和Abcd2雙重缺失的突變體具有更早、更嚴重的軸突退行性表型，是極具運用前景的臨床前模型^[7]。在Abcd1^-/-、Abcd2^-/-和Abcd1^-/-、Abcd2^-/-小鼠模型上開展研究的多款ALD藥物，均進入了II/III期臨床試驗，并已有兩款藥物成功獲FDA批準^[7-9]。
 

圖1 Abcd1^-/-小鼠用于ALD藥物臨床前研究^[7]

02 原發性高草酸尿癥（PH）
原發性高草酸尿癥（PH）是遺傳性乙醛酸代謝障礙性疾病的統稱，由AGXT基因突變引起的PH1是最常見和最嚴重的一種，PH2和PH3則分別由GRHPR和HOGA1基因突變引起。PH患者表現為多器官草酸沉積、反復腎結石發作和慢性腎功能衰竭，最終導致終末期腎病。肝腎聯合移植是目前唯一的治愈方法，但存在顯著病死率以及供體器官短缺和終生免疫抑制治療等問題。基于Agxt/Grhpr/Hoga1基因敲除的小鼠模型在PH研究中起著重要的作用，通過敲除Agxt構建的小鼠模型可重現PH1的主要臨床特征，在Agxt^-/-小鼠模型上進行測試的多項基于腺相關病毒載體（AAV）、小干擾RNA（siRNA）和CRISPR-Cas9的基因療法已獲批或正在進行臨床試驗^[10-12]。同時，通過敲除Grhpr構建的PH2小鼠模型也被用于檢驗siRNA抑制肝乳酸脫氫酶治療PH的潛力，并已進入臨床試驗階段^[13]。此外，由國際基因敲除小鼠聯盟構建的Hoga1缺失PH3小鼠模型也被用于研究小鼠和人類乙醛酸酯代謝的差異^[14]。

圖2 利用Agxt敲除小鼠開展的siRNA療法研究

圖3 Slc7a7條件性敲除LPI模型的建模與表型

SLC16A10編碼的TAT1轉運蛋白和亞單位由SLC7A8編碼的LAT2/CD98hc轉運蛋白在體內功能上緊密互作；Slc16a10^-/-小鼠在高蛋白飲食下出現芳香族氨基酸尿癥^[17]，Slc7a8^-/-小鼠表現為輕度的氨基酸尿癥^[18]，而Slc16a10^-/-、Slc7a8^-/-雙突小鼠在中性氨基酸的腎小管重吸收出現缺陷，其氨基酸尿癥表型進一步加劇^[16]。

圖4 高蛋白飲食引起Slc16a10^−/−（tat1^−/−）小鼠的氨基酸尿癥

SLC3A1編碼的轉運相關蛋白rBAT和SLC7A9蛋白通過二硫橋連接形成胱氨酸轉運體來參與胱氨酸的轉運，SLC3A1突變會導致A型胱氨酸尿癥，而SLC7A9突變導致B型胱氨酸尿癥。Slc3a1基因敲除小鼠表型與胱氨酸尿癥相似^[19]，同時Slc7a9缺失的小鼠模型也顯示出經典B型胱氨酸尿中的結石表型，并出現胱氨酸結晶尿癥^[20]。
 

圖5 Slc7a9缺失小鼠模型顯示出經典B型胱氨酸尿癥表型

賽業小鼠助力代謝罕見病治療

小鼠基因編輯模型在罕見病機制研究和藥物研發評價中起著重要作用，賽業生物擁有數千種自主研發的基因編輯小鼠品系，可提供包括Abcd1、Abcd2和Agxt等在內的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。