Kdm6b基因可編碼組蛋白去甲基化酶，在先天性免疫調節(jié)中發(fā)揮作用。最近有研究表明，Kdm6b在慢粒單細胞白血病的發(fā)病機制中起到重要協(xié)同作用，也說明了該基因是其潛在的治療靶點之一^[1]。同時，Kdm6b基因也在細胞分化、器官發(fā)育、腫瘤發(fā)生、炎癥性疾病、神經性疾病等多方面都發(fā)揮著重要作用。

賽業(yè)生物《每周一鼠》，每周五更新，為大家講解一個小鼠模型的故事，希望對大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是Kdm6b基因敲除小鼠。

Kdm6b基因簡介
該基因編碼的蛋白質是一種賴氨酸特異性去甲基化酶，可特異性去甲基化組蛋白H3（H3K27me2或H3K27me3）的二甲基化或三甲基化賴氨酸。研究表明，H3K27三甲基化是控制染色質組織和基因沉默的抑制性表觀遺傳標記。這種蛋白質還可以使非組蛋白去甲基化，如視網膜母細胞瘤蛋白。該基因通過去甲基化活性影響細胞分化和發(fā)育、腫瘤發(fā)生、炎癥性疾病和神經退行性疾病等。與KDM6B相關的疾病有粗面神經發(fā)育障礙、輕度遠端骨骼異常和自閉癥譜系障礙等。其相關途徑包括細胞衰老和腺樣囊性癌中受影響的途徑。
 

圖1 Kdm6b基因相關信息

來源：RDDC罕見病數(shù)據(jù)中心

（https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=xJWZVz）
 

Kdm6b基因敲除小鼠模型的應用

1.脊髓運動神經元缺陷
中樞神經系統(tǒng)由眾多不同的神經元細胞構成，這些神經元細胞大多在生命早期階段產生。不同的神經元類型在細胞體位置、軸突軌跡模式和突觸伙伴方面具有不同的特性。脊髓運動神經元是運動回路的最后關鍵神經元，該神經元可分別通過與上游傳入神經元和下游外周肌肉的突觸前和突觸后連接，從而產生多種多樣的行為動作^[2,3]。該神經元對機體動作行為的正常表達具有重要作用。

Wang^[4]等研究發(fā)現(xiàn)，與對照小鼠（Kdm6b^f/+;Olig2-Cre）相比，Kdm6b-cKO（Kdm6b^f/f;Olig2-Cre）的背軸向肌肉組織的內側運動柱軸突數(shù)明顯減少，分叉亦減少，然而，Kdm6b-cKO小鼠靶向肢體肌肉的橫向運動柱（LMC）和支配感覺神經節(jié)的節(jié)前運動柱（PGC）變粗。分析支配前肢的LMC軸突的表明，Kdm6b-cKO小鼠的LMC衍生的神經（橈神經和胸背神經）變得更粗和拉長，內側LMC（LMCm）衍生的神經（正中、內側前胸軸突束）變細且分支減少。此外，Kdm6b-cKO小鼠的下軸運動柱（HMC）軸突末端被拉長并合并形成靠近肋間神經邊緣的異位軸突束。

圖3 Kdm6b-cKO(Kdm6b^f/f;Olig2-Cre)小鼠脊髓運動神經元發(fā)育異常表型^[4]

圖注：a：E12.5和E13.5小鼠橫切面周邊的GFP⁺運動軸突投射模式；b：E12.5胚胎的側視圖，分析GFP⁺運動軸突軌跡進入前肢肌肉，1：肩胛上；2：腋窩；3：胸外側；4：徑向；5：肌皮；6：中位數(shù)；7：尺骨；8：內側前胸；9：胸背；c：E13.5胚胎的側視圖，胸脊髓水平的HMC衍生的GFP⁺運動軸突軌跡。

2.造血祖細胞的消耗
造血系統(tǒng)中Kdm6b的組成型過度表達導致參與先天免疫信號傳導的基因上調，導致造血功能受損和類似于人類骨髓增生異常綜合征（MDS）的病理。Mallaney^[5]等研究人員發(fā)現(xiàn)，Kdm6b的缺失導致HSC（造血干細胞）在增殖應激后無法自我更新，部分原因是AP-1轉錄因子復合物的H3K27me3非依賴性失調（圖4）。
 

圖4 Kdm6b的缺失導致造血祖細胞的消耗^[5]
 

圖注：a：8周齡對照小鼠（上）、Kdm6b-KO ^VAV（Vav-CRE：Kdm6b^fl/fl）小鼠骨髓（BM）造血干細胞（HSC）和多能祖細胞（MPP）；b：8周齡Control^VAV、Kdm6b-Het^VAV（Vav-CRE:Kdm6b^fl/+）和Kdm6b-KO^VAV小鼠BM中HSC和MPP的頻率和絕對數(shù)量；c：80周齡Control^VAV、Kdm6b-Het^VAV（Vav-CRE:Kdm6b^fl/+）和Kdm6b-KO^VAV小鼠BM中HSC和MPP的頻率和絕對數(shù)量；d：來自年輕Control^VAV、Kdm6b-Het^VAV和Kdm6b-KO^VAV小鼠的每1×10⁴BM細胞的集落形成單位；e：Methocult系列重新電鍍中產生的群落。

總結
小鼠Kdm6b功能的喪失所致的神經、造血系統(tǒng)疾病具有潛在臨床價值，現(xiàn)已有多個團隊對此基因的作用機制進行了不同角度的研究，對該基因的深入研究有助于探討相關疾病的發(fā)病機制，同時亦有助于此類疾病治療新方法的研究。
 

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Kdm6b基因敲除小鼠

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品系名稱：
C57BL/6J-Kdm6b^em1Cya
品系編號：
KOCMP-216850-Kdm6b-B6J-VB
產品編號：
S-KO-03170
應用方向：
神經、血液、生長發(fā)育
打靶方案：

Kdm6b條件性基因敲除小鼠

小鼠福利，限定發(fā)放中~

品系名稱：
C57BL/6J-Kdm6b^em1(flox)Cya
品系編號：
CKOCMP-216850-Kdm6b-B6J-VA
產品編號：
S-CKO-06059
應用方向：
神經、血液、生長發(fā)育
打靶方案：

參考文獻：
[1] Wei Y, Kanagal-Shamanna R, Zheng H, et al. Cooperation between KDM6B overexpression and TET2 deficiency in the pathogenesis of chronic myelomonocytic leukemia. Leukemia. 2022;36(8):2097-2107. doi:10.1038/s41375-022-01605-1.

[2] Arber S. Motor circuits in action: specification, connectivity, and function. Neuron. 2012 Jun 21;74(6):975-89. doi: 10.1016/j.neuron.2012.05.011. PMID: 22726829.

[3]Osseward PJ 2nd, Pfaff SL. Cell type and circuit modules in the spinal cord. Curr Opin Neurobiol. 2019 Jun;56:175-184. doi: 10.1016/j.conb.2019.03.003. Epub 2019 Apr 5. PMID: 30954861; PMCID: PMC8559966.

[4] Wang W, Cho H, Lee JW, Lee SK. The histone demethylase Kdm6b regulates subtype diversification of mouse spinal motor neurons during development. Nat Commun. 2022 Feb 17;13(1):958. doi: 10.1038/s41467-022-28636-7. PMID: 35177643; PMCID: PMC8854633.

[5] Mallaney C, Ostrander EL, Celik H, Kramer AC, Martens A, Kothari A, Koh WK, Haussler E, Iwamori N, Gontarz P, Zhang B, Challen GA. Kdm6b regulates context-dependent hematopoietic stem cell self-renewal and leukemogenesis. Leukemia. 2019 Oct;33(10):2506-2521. doi: 10.1038/s41375-019-0462-4. Epub 2019 Apr 1. PMID: 30936419; PMCID: PMC6773521.

[6]Manna S, Kim JK, Baugé C, Cam M, Zhao Y, Shetty J, Vacchio MS, Castro E, Tran B, Tessarollo L, Bosselut R. Histone H3 Lysine 27 demethylases Jmjd3 and Utx are required for T-cell differentiation. Nat Commun. 2015 Sep 2;6:8152. doi: 10.1038/ncomms9152. PMID: 26328764; PMCID: PMC4569738.