今天和大家見面的是Gstm1基因敲除小鼠。

Gstm1基因
該基因編碼mu類谷胱甘肽S-轉移酶。mu類酶通過與谷胱甘肽結合，可在親電子化合物（包括致癌物、治療藥物、環境毒素和氧化應激產物）的解毒中發揮作用。研究表明，編碼mu類酶的基因位于染色體1p13.3上，具有高度的多態性。該基因的突變會改變個體對致癌物和毒素的易感性，并會影響某些藥物的毒性和功效。該基因的敲除與多種癌癥的風險增加有關，其機制可能是由于機體對環境毒素和致癌物的易感性增加。
 

表1. Gstm1的基本信息
備注：標有√的意為賽業紅鼠資源庫有該種保存狀態的小鼠

Gstm1基因敲除
2017年的一項研究發現，Gstm1基因敲除純合小鼠對1,2-二氯-4-硝基苯的代謝能力降低，不同等位基因敲除的純合小鼠行為異常，且對丙戊酸的反應發生變化，小腦中的血清素和多巴胺水平升高。研究人員通過在1~5號外顯子內插入loxP-Neo-loxP元件導致Gstm1基因被破壞。基因敲除小鼠小腦中血清素、多巴胺較WT小鼠顯著升高，經丙戊酸治療后血清素、多巴胺含量降低（表2）^[5]。
 

表2. Gstm1基因敲除純合小鼠小腦神經化學^[5]。

2006年的一項研究發現，Gstm1敲除純合與雜合小鼠肝臟和腎臟谷胱甘肽轉移酶（GST）對1-氯-2,4-二硝基苯 (CDNB)的活性及GST對1,2-二氯-4 硝基苯 (DCNB) 的活性顯著降低（圖3）^[6]。
 

圖1. Gstm1敲除小鼠肝臟和腎臟細胞溶質樣本中的GST-C和GST-D活性^[6]。（空心條、灰色條和實心條分別表示野生型、雜合子和純合子）
 

小結
小鼠Gstm1基因功能的喪失與多種腫瘤的風險增加有關，這可能是由于對環境毒素和致癌物的易感性增加。鑒于石棉沉著癥與口腔白斑都是環境誘導所致并會進一步惡化為腫瘤，所以這些Gstm1敲除小鼠可能為此類病癥表型的藥理學研究提供重要的動物模型。

參考文獻：
1.Lauridsen HL, Bønløkke JH, Davidsen JR, Eldahl F, Huremovic J, Krüger K, Omland Ø, Shaker SB, Sherson D. [Asbestosis and pleural plaques]. Ugeskr Laeger. 2018 Jun 18;180(25):V10170773. Danish. PMID: 29938630.

2.Bhandari J, Thada PK, Sedhai YR. Asbestosis. 2021 Sep 24. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 32310445.

3.Guimarães LM, Diniz MG, Rogatto SR, Gomez RS, Gomes CC. The genetic basis of oral leukoplakia and its key role in understanding oral carcinogenesis. J Oral Pathol Med. 2021 Aug;50(7):632-638. doi: 10.1111/jop.13140. Epub 2020 Dec 9. PMID: 33217066.

4.Staines K, Rogers H. Oral leukoplakia and proliferative verrucous leukoplakia: a review for dental practitioners. Br Dent J. 2017 Dec;223(9):655-661. doi: 10.1038/sj.bdj.2017.881. Epub 2017 Nov 3. PMID: 29097794.

5.Yochum CL, Bhattacharya P, Patti L, Mirochnitchenko O, Wagner GC. Animal model of autism using GSTM1 knockout mice and early post-natal sodium valproate treatment. Behav Brain Res. 2010 Jul 11;210(2):202-10. doi: 10.1016/j.bbr.2010.02.032. Epub 2010 Feb 21. PMID: 20178820.

6.Fujimoto K, Arakawa S, Shibaya Y, Miida H, Ando Y, Yasumo H, Hara A, Uchiyama M, Iwabuchi H, Takasaki W, Manabe S, Yamoto T. Characterization of phenotypes in Gstm1-null mice by cytosolic and in vivo metabolic studies using 1,2-dichloro-4-nitrobenzene. Drug Metab Dispos. 2006 Sep;34(9):1495-501. doi: 10.1124/dmd.106.010009. Epub 2006 Jun 7. PMID: 16760226.