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淺談自身免疫疾病模型——EAE與銀屑病

瀏覽次數：6445　發布日期：2019-9-3　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

自身免疫性疾病指由于自身免疫系統功能紊亂而引起機體攻擊自身器官、細胞和組織的疾病，常見于類風濕性關節炎、多發性硬化癥、銀屑病等。目前，因其具體生物學發病機制不明確，尚不能被徹底治愈，只能通過治療緩解癥狀和控制疾病進展。
可喜的是，近年有研究發現, Th17 細胞通過分泌炎癥細胞因子 IL17A, 廣泛參與多種自身免疫性疾病的發生、發展。通過抑制 Th17 細胞的分化或使用抗IL17的抗體能夠改善自身免疫性疾病^[1]。今天要為大家介紹的，便是我們專為自身免疫而改造的B-hIL17A mice以及基于該小鼠構建的自身免疫疾病新模型-EAE & 銀屑病。

Reciprocal relationship between regulatory T (T-reg) cells and Th17 cells^[2].

B-hIL17A mice

1. 基本信息

2. 蛋白質表達分析

ELISA分析C57BL/6和純合B-hIL17A小鼠血清中IL17A蛋白含量。

結果顯示：C57BL/6小鼠中可檢測到小鼠IL17A，在純合B-hIL17A小鼠中可檢測到人IL17A。

3.B-hIL17A小鼠白細胞亞群分析（脾臟）

流式細胞術分析C57BL/6和B-hIL17A小鼠脾臟白細胞亞群。
結果顯示：純合B-hIL17A小鼠中白細胞亞群與C57BL/6小鼠相似，表明T/B，NK，單核細胞，DC和巨噬細胞的發育不受IL17A人源化改造的影響。

4.B-hIL17A小鼠T細胞亞群分析（脾臟）

流式細胞術分析C57BL/6和B-hIL17A小鼠脾臟T細胞亞群。
結果顯示：純合B-hIL17A小鼠中的T細胞亞群與C57BL/6小鼠中相似，表明T細胞發育不受IL17A人源化改造的影響。

小結

綜合以上模型驗證實驗，表明B-hIL17A小鼠人源化改造成功，免疫系統發育情況與野生型相比基本無異，因此，可利用該小鼠進一步構建自身免疫疾病模型。

MS/EAE模型

多發性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘性疾病，由自身反應性Th細胞驅動。目前，Th17淋巴細胞在MS發病機制研究已取得了重大進展（如：Th17細胞不同亞群不同程度的致病性,以及分泌效應細胞因子的作用等），經批準的MS療法也為患者帶來了明顯益處, 但臨床用藥需求尚未完全解決。
實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是一種誘導的脫髓鞘疾病模型，其主要癥狀與人MS非常相似。
百奧賽圖基于B-hIL17A mice構建了理想的EAE小鼠模型，可用于相關藥物臨床前篩選實驗，模型數據如下所示：

1.EAE模型構建流程

2. EAE模型小鼠臨床評分

在10周齡B-hIL17A小鼠中通過MOG35-55/CFA乳劑PTX誘導EAE（F, n = 5）。MOG：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白; PTX：百日咳毒素。

3.EAE模型小鼠H&E及IHC染色

EAE期間小鼠中樞神經系統(CNS) 的局部炎癥（F，n = 5）。在MOG/CFA和PTX免疫后第45天，取脊髓，進行腰椎切片H&E和IHC染色。
結果顯示：MOG組炎癥細胞浸潤明顯增加，髓鞘蛋白明顯減少。

4. EAE模型小鼠淋巴結IL17A+細胞檢測

流式分析B-hIL17A小鼠淋巴結內IL-17及IFNγ蛋白表達情況（對照組 & MOG誘導組）。
結果顯示：MOG誘導后， B-hIL17A小鼠淋巴結中hIL-17及mIFNγ蛋白表達增加。（A）蛋白表達分析；（B）細胞數目分析。

5. EAE模型小鼠中樞神經系統（CNS）IL17A+細胞檢測

流式分析B-hIL17A小鼠CNS內IL-17及IFNγ蛋白表達情況（對照組 & MOG誘導組）。
結果顯示：MOG誘導后，B-hIL17A小鼠CNS中hIL-17及mIFNγ蛋白表達增加。（A）蛋白表達分析；（B）細胞數目分析

6. hIL17A抗體療效評估

小鼠發病后進行hIL17A抗體治療，檢測臨床評分和體重變化情況。
結果顯示：hIL17A抗體處理后，臨床評分水平遠低于未給藥對照組。

銀屑病模型

銀屑病，俗稱“牛皮癬”，是一種慢性、復發性疾病，全球發病率約在2%-3%，其分子機理研究表明患者體內免疫細胞過度釋放促炎癥因子（如IL17等），先天及獲得性免疫系統長期處于激活狀態，從而引發多組織及器官的持續性損傷，其中角質形成細胞、樹突狀細胞和T細胞扮演了重要角色。
銀屑病目前尚無法完全治愈，只能通過藥膏，光療，免疫抑制劑等療法控制癥狀，百奧賽圖基于B-hIL17A mice構建了理想的銀屑病小鼠模型，以期助力更多、更有效的的藥物臨床前研發。

1.銀屑病模型構建流程

IMQ（伊米喹莫特乳膏）局部涂抹于左耳和背部，QD x 15

2.銀屑病模型小鼠表征及臨床評分

對照組及IMQ誘導組小鼠表征（左圖）及臨床評分（右圖）。
結果表明：IMQ顯著增加皮膚炎癥的臨床表征。

3.銀屑病模型小鼠H&E染色及表皮厚度

將對照組及IMQ誘導組小鼠耳部及背部皮膚進行H&E染色（上圖）及厚度測量（下圖）。
結果顯示：IMQ可顯著增加耳部和背部皮膚的表皮厚度。

更多模型小鼠，盡在百奧賽圖，歡迎您的垂詢！

參考文獻：

[1] doi:10. 3969 / j. issn. 1000-484X. 2018. 07. 026
[2] Oukka, M. (2008). Th17 cells in immunity and autoimmunity. Annals of the Rheumatic Diseases, 67(Suppl 3), iii26 iii29.doi:10.1136/ard.2008.098004

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