2025年3月26日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院王驥研究員團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陸路研究員團(tuán)隊(duì)以及遼寧大學(xué)生命科學(xué)院曾穎玥副教授團(tuán)隊(duì)在Nature上以Article形式發(fā)表了題為“STING agonist-based ER targeting molecules boost antigen cross-presentation”的研究論文。該研究開發(fā)了一種基于STING激動(dòng)劑的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向分子SABER，通過將抗原靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并聚集抗原遞呈關(guān)鍵蛋白組分形成“微反應(yīng)器”，顯著增強(qiáng)抗原交叉遞呈，在不同的疫苗中增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)7~150倍，為傳染病廣譜預(yù)防性疫苗和慢性感染、腫瘤治療性疫苗提供新的疫苗佐劑與遞送系統(tǒng)。

南模生物為該研究提供了CAG-hACE2-IRES-Luc-Tg（目錄號(hào)：NM-TG-200002）小鼠。

在傳統(tǒng)的以外源蛋白作為免疫原的疫苗中，進(jìn)入人體的抗原經(jīng)抗原提呈細(xì)胞吞噬后，需要先逃出溶酶體，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行加工處理，進(jìn)而經(jīng)MHC-I分子展示在細(xì)胞表面提醒免疫系統(tǒng)。因而，開發(fā)一種低免疫原性的高效內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向分子，以精準(zhǔn)調(diào)控抗原在細(xì)胞質(zhì)中的遞送路徑，進(jìn)而提升抗原交叉提呈效率，成為當(dāng)前研究領(lǐng)域的需求和熱點(diǎn)之一。

研究團(tuán)隊(duì)從干擾素基因刺激蛋白STING切入，分析、改造和篩選了多個(gè)家族的STING激動(dòng)劑，最終得到一類高親和力的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向分子——SABER。該分子的設(shè)計(jì)可以實(shí)現(xiàn)雙重功能：一是通過偶聯(lián)表位多肽，將抗原靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，形成局部高濃度的抗原以及抗原提呈關(guān)鍵酶富集區(qū)，促進(jìn)交叉提呈；二是SABER仍保留了STING激動(dòng)劑的功能，可顯著激活先天免疫系統(tǒng)，發(fā)揮佐劑效應(yīng)。
 

利用該技術(shù)，團(tuán)隊(duì)先后評估了疫苗佐劑在抗腫瘤免疫和抗極易變異的病毒（如冠狀病毒）感染中的作用�；�于SABER技術(shù)的MC38結(jié)直腸癌新抗原疫苗可實(shí)現(xiàn)小鼠持續(xù)90天無瘤生存，并建立長期免疫記憶抵御腫瘤的二次接種。
 

此外，在PD-1抗體耐藥的B16F10黑色素瘤模型中，基于SABER的M27表位新抗原疫苗可顯著延長生存期，療效遠(yuǎn)超臨床研究中廣泛使用的Poly I:C。
 

而在傳染病疫苗中，SABER同樣能誘導(dǎo)高水平的針對新冠病毒保守表位的CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)，顯著降低小鼠在新冠病毒BA.5.2亞變體攻毒后的病毒載量。在增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)誘導(dǎo)的同時(shí)，SABER還可以顯著提升中和抗體的誘導(dǎo)。
 

該研究的主要貢獻(xiàn)：新型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向分子SABER將抗原遞送策略從傳統(tǒng)針對組織與細(xì)胞尺度的“宏觀”路徑，革新為細(xì)胞器水平的“微觀”靶向。此技術(shù)不但能夠提升CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)，而且兼具增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)的佐劑效應(yīng)。因此，有望在未來的臨床應(yīng)用中發(fā)揮重要作用，為癌癥和傳染病的防治帶來新策略，為下一代預(yù)防性和治療性疫苗研發(fā)提供了關(guān)鍵的理論技術(shù)。
 

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