小鼠模型在發現帕金森病全新治療靶點FAM171A2中的應用
北京時間 2 月 21 日，復旦大學附屬華山醫院郁金泰團隊在Science 上發表了題為“Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease”的最新研究成果 。這項研究揭示了帕金森病的全新治療靶點FAM171A2，并發現了潛在的小分子抑制劑bemcentinib，為帕金森病的病因治療提供了突破性方向。
南模生物為該研究提供了Fam171A2-KO和Fam171A2-Flox小鼠。
帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性疾病，嚴重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。全球帕金森病患病人數預計將從 2015 年的 700 萬左右增至 2040 年的 1300萬。帕金森病的核心病理特征是病理性α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-syn）的異常聚集和傳播。這些纖維狀聚集物（α-syn fibrils）通過“朊病毒樣”機制在大腦神經元間擴散，導致多巴胺能神經元死亡，引發運動障礙和認知功能下降。然而，α-syn纖維如何被神經元特異性識別并內吞的分子機制此前尚未明確。
Fig1. Elevated FAM171A2 expression correlates with a-syn pathology in patients with PD.
在前期的研究中，郁金泰團隊通過超百萬樣本的全基因組關聯分析（GWAS）發現FAM171A2基因的5個突變位點（如rs708384）與帕金森病風險顯著相關。臨床樣本分析也證實帕金森病患者腦脊液中FAM171A2蛋白水平顯著升高，且與α-syn病理標志物呈正相關。通過一系列體內外實驗，研究團隊發現在神經元細胞膜上，FAM171A2像“智能識別門”一樣，可選擇性地結合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進入到神經元中，誘導神經元內單體形式的α-突觸核蛋白發生錯誤折疊，造成神經元死亡和其在神經元間的傳播。隨后，為在動物模型上進一步探究FAM171A2和帕金森樣癥狀進展的關系。研究團隊構建了FAM171A2過表達和全身敲除小鼠模型，過表達模型采用腺相關病毒(AAVs)注射小鼠右側SN的方法構建，全身敲除模型利用CRISPR-Cas9基因組編輯系統刪除FAM171A2基因中的外顯子4至7的方法構建。由于FAM171A2純合敲除的致死性，研究使用了FAM171A2雜合小鼠；FAM171A2雜合小鼠沒有表現出明顯的形態或行為異常。小鼠右側背側紋狀體注射α-syn PFFs (2 μg/μl)后3或6個月后，研究團隊發現與對照組小鼠相比，FAM171A2過表達小鼠腦中p-α-syn病理學累積增加，而FAM171A2敲除小鼠則沒有表現出明顯的形態學或行為學異常。
為了直接測試神經元來源的FAM171A2對于α-syn PFF誘導帕金森病變的必要性，研究團隊進一步開發了一種神經元特異性敲除FAM171A2的小鼠模型(Nes-Cre+:fam 171a2 flox/flox)。在與α-syn PFFs孵育3個月后，FAM171A2的神經元特異性敲除復制了在全身敲除小鼠中觀察到的所有保護性表型。綜上所述，研究團隊發現表明神經元FAM171A2雙向調節α-syn病理的積累并影響PFFs的神經毒性。
基于上述發現，研究團隊利用人工智能輔助的蛋白質結構預測（AlphaFold-Multitimer）和虛擬篩選技術，從7000余種化合物中篩選出小分子bemcentinib。該化合物能競爭性結合α-syn的C端，阻斷其與FAM171A2的相互作用，顯著抑制纖維內吞和病理擴散。在小鼠模型中，腦室內注射bemcentinib可減輕癥狀且未觀察到神經毒性。
Fig3. Summary of the major findings reported in the present study
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