2025年2月11日，諾華宣布以最高30.75億美元的價格收購Anthos Therapeutics，此次收購的核心是Anthos旗下靶向凝血因子XI（FXI）的單抗藥物Abelacimab[1]。該藥物因其獨特的抗凝機制，在有效預防血栓的同時大幅降低出血風險，被認為有望改變現有抗凝治療格局[2-3]。在2023年一項納入1200余名中高危卒中房顫患者的Ⅱ期試驗中，Abelacimab表現出顯著療效：與傳統的直接口服抗凝藥（DOAC）利伐沙班相比，Abelacimab大幅降低患者出血事件，療效優勢顯著，以至于獨立數據監察委員會建議提前終止試驗[2-3]。
 

圖1 臨床數據亮眼：Abelacimab對比利伐沙班，出血風險顯著降低[3]

傳統抗凝藥物的痛點與Abelacimab的突破
血栓性疾病是全球發病和死亡的主要原因。傳統抗凝藥物如華法林、低分子肝素和直接口服抗凝劑（DOACs，如利伐沙班、阿哌沙班）雖然有效預防血栓，但長期面臨兩大挑戰[4]。

出血風險增加：傳統抗凝藥在預防血栓的同時，也抑制防止出血所必需的外源性凝血通路，導致生理性止血功能受損，增加顱內出血、胃腸道出血等風險。

患者依從性差：多數傳統抗凝藥需要每日服用，部分藥物甚至需要頻繁監測凝血功能、調整劑量，患者依從性大打折扣。

人體凝血機制通過內源性和外源性凝血途徑協同作用，最終形成纖維蛋白凝塊實現止血。近年的研究發現，內源性凝血途徑在病理性血栓形成中起關鍵作用，而在生理性止血過程中作用有限[4-5]。例如，凝血因子XI（FXI）是內源性凝血途徑的關鍵因子，但遺傳性FXI缺乏癥患者的栓塞事件較少，且自發性出血的發生率并未顯著升高。因此，抑制FXI可能在阻止血栓形成的同時，不影響正常的止血功能。在此背景下，Abelacimab作為全球首個進入Ⅲ期臨床的FXI抑制劑應運而生。作為全人源單克隆抗體，它特異性結合FXI的催化結構域，雙重抑制FXI及其活性形式FXIa。通過僅阻斷內源性病理性血栓形成，降低血栓風險的同時，最大限度保護生理性止血功能[6]。臨床研究顯示，Abelacimab每月一次皮下注射，可使房顫患者發生各類出血事件（如胃腸道出血、腦出血、臨床相關非大出血）的風險大幅降低。尤其對于高出血風險人群（如腎功能不全者），其安全性優勢顯著，有望重塑抗凝治療的新標準[6-8]。
 

圖2 創新機制解析：抑制FXI/FXIa，精準打擊病理性血栓，保留生理性止血功能[5]

“人源化”小鼠立功：Abelacimab的臨床突破之路
聚焦Abelacimab的臨床前研究，該藥最初以MAA868為名，由諾華生物醫學研究所（瑞士巴塞爾）研發。研究顯示，MAA868是一種全人源、高效的FXI抗體，能夠“精準捕捉”酶原（FXI）和活性酶（FXIa）的非活性酶原樣構象。在犬類、靈長類動物以及人體實驗中，MAA868均展現出強大而持久的抗凝活性，且安全性良好。由于MAA868不與小鼠FXI結合，傳統野生型小鼠疾病模型無法用于評估其藥效。為了評估MAA868的效果，研究人員采用了“人源化”小鼠模型：通過基因敲除小鼠自身的FXI基因，并注射重組人類FXI（hFXI），構建了能夠模擬人類凝血機制的小鼠平臺。在氯化鐵誘導的頸動脈血栓模型中，MAA868顯著延長了活化部分凝血活酶時間（aPTT），展現了優異的抗凝效果[9]。
 

圖3 “人源化”小鼠成功助力：MAA868顯著改善小鼠模型的凝血功能[9]

賽業生物血液學模型：助力凝血疾病研究，加速新藥研發
目前，FXI靶向療法的研發還包括小干擾RNA、反義寡核苷酸（ASO）和抗體等多種形式。這些療法需要靶向人類基因、mRNA或蛋白，因此需要人源化小鼠模型進行臨床前評估。對于那些人類靶點藥物與小鼠基因或蛋白“不來電”的情況，基因人源化策略無疑是更優選擇。只需將小鼠基因原位替換為人類基因，即可獲得穩定表達人類蛋白的人源化模型。相較于Abelacimab臨床前研究中采用的注射重組人類蛋白構建人源化模型的方法，基因人源化模型在穩定性、遺傳性、可重復性和結論可靠性等方面更勝一籌。為推動凝血及其他血液疾病研究，賽業生物開發了包括FXI人源化（hF11）小鼠在內的多款遺傳模型，成功助力相關領域的療法研發。
 

部分人源化小鼠驗證數據如下：
FXI人源化人源化模型：hF11小鼠

圖4 FXI人源化小鼠（hF11）的凝血四項指標與野生型小鼠相似

血友病A模型：FVIII基因敲除小鼠（F8 KO）

圖5 F8 KO小鼠出現與臨床血友病A患者類似的凝血指標變化特征

血友病B模型：FIX基因敲除小鼠（F9 KO）

圖6 F9 KO小鼠出現與臨床血友病B患者類似的凝血指標變化特征

β地中海貧血模型：HBB-bs&HBB-bt DKO小鼠

圖7 HBB-bs&HBB-bt DKO小鼠呈現與相似基因突變類型導致的β地中海貧血臨床表型

骨髓增殖性腫瘤：Jak2*V617F小鼠

圖8 Jak2*V617F小鼠具有顯著的MPN疾病表型

賽業生物HUGO計劃

賽業生物啟動了HUGO（Humanized Genomic Ortholog）計劃，誠邀全球合作伙伴共同開發新型全人源化模型助力新藥研發。HUGO-GT®全基因組人源化小鼠基于自主研發的TurboKnockout-Pro技術，對鼠源基因實現原位替換，涵蓋了更豐富的干預靶點，同時搭載了更高效的大片段載體融合技術，可以作為萬能模板進行針對性的突變定制服務，是更貼近真實世界生物機制的藥物臨床前研究模型。

HUGO-Ab®全人源抗體小鼠包含HUGO-Mab™全人單克隆抗體小鼠、HUGO-Light™全人共輕鏈抗體小鼠和HUGO-Nano™全人納米抗體小鼠，能夠在體內產生具有高親和力和低免疫原性的全人源化抗體，為治療性抗體新藥提供了高效的研發引擎。