01

質量管理的基本概念

WHO的GMP認為藥品生產企業的質量管理系指一個組織在貫徹執行質量方針中的管理職能（或稱管理功能方式）。質量管理的兩大要素是指：

1、適當的質量系統或基礎結構，包括組織機構、方法、程序和資源。

2、質量保證活動，即確保產品（或工作）達到預計質量要求所需的一系列活動總和。

在WHO的GMP及歐盟的GMP中第一單的內容皆為“質量管理”，主要是闡述質量保證（QA）、GMP和質量控制（QC）三者的關系及含義。

 

質量保證（QA）：是指確保產品符合預定質量要求而作出的所有有組織、有計劃活動的總和。質量保證是個有廣泛含義的概念，包含了GMP及其之外的因素組成。

 

GMP：是質量保證的一部分，旨在確保企業的生產和控制活動能始終如一地獲得符合產品質量標準的藥品。GMP主要涉及藥品生產和質量控制兩方面內容。

 

質量控制（QC）：質量控制是GMP的一部分，質量控制的目的是確保進行所有必要的檢驗，所有物料或產品質量只有確認符合要求后方可使用或投入市場。

 

一般來說QA涵蓋了GMP及QC，QC則是GMP的組成部分。

 

02

制藥企業的組織機構

藥品生產企業應建立生產和質量管理機構。各級機構和人員職責應明確，并配備一定數量的與藥品生產相適應的具有專業知識、生產經驗及組織能力的管理人員和技術人員。
 

藥品生產企業組織機構的特點：

1、質量管理部門獨立于生產及其它部門，置于一位具有資格和經驗人員領導之下，對生產部門有一定的制約作用，而不是受生產部門支配。

2、質量管理部門職能得到了強化一般對傳統組織機構中的技術部門職能進行分解，將其大部分職能設置在質量管理部門，使質量管理不在局限于化驗室的操作，而是涉及產品質量的所有決定。

3、凡屬于工程的設備、設施及動力所有問題都歸屬于工程部管理，工程部負責設備、設施的采購、維修、保養。

4、在組織機構中職責分工明確，每個崗位都有自己的崗位職責，一般實行一長負責制，如需設副職也不超過一人，避免出現問題推諉扯皮。

 

03

質量管理部門的主要職責

藥品生產企業質量管理部門應負責藥品生產全過程的質量管理和檢驗，受企業負責人直接領導。質量管理部門應配備一定數量的質量管理和檢驗人員，并有與藥品生產規模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器、設備。質量管理部門的主要職責為：

1、制定和修訂物料、中間產品和成品的內控標準和檢驗操作規程，制定取樣和留樣制度；

2、制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品（或對照品）、滴定液、培養基、實驗動物等管理辦法；

3、決定物料和中間產品的使用；

4、審核成品發放前批生產記錄，決定成品發放；

5、審核不合格品處理程序；

6、對物料、中間產品和成品進行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗報告；

7、監測潔凈室（區）的塵粒數和微生物數；

8、評價原料、中間產品及成品的質量穩定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數據；

9、制定質量管理和檢驗人員的職責。

 

04

質檢系統的設施及要求

質量管理部門根據需要設置的檢驗、中藥標本、留樣觀察室以及其它各類實驗室應與藥品生產區分開。生物檢定、微生物限度規定和放射性同位素檢定要分室進行。對有特殊要求的儀器儀表，應安放在專門的儀器室內，并有防止靜電、震動、潮濕或其它外界因素影響的設施。實驗動物房應與其它區域嚴格分開，其設計建造應符合國家有關規定。

1、理化實驗室；

2、標準溶液配制及貯存；

3、普通儀器室；

4、精密儀器室；

5、天平室；

6、高溫實驗室；

7、留樣觀察室；

8、中藥標本室；

9、化學試劑庫（含毒品柜）；

10、無菌室、微生物限度檢驗室。

 

05

批記錄審核及成品放行

藥品放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核，審核內容包括：配料、稱量過程中的復核情況，各生產工序檢查記錄；清場記錄；中間產品質量檢驗結果；偏差處理；成品檢驗結果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。批記錄審核的先決條件是所有與本批產品相關的記錄是否齊全，審核人員必須按批記錄清單逐一檢查，資料不全時，退回有關部門補充資料。記錄齊全時，則應檢查：

1、 所有生產和檢驗記錄的標識（品名、批號、代號）是否一致；

2、 原輔料、包裝材料的代號、批號及配料量與配料要求是否一致；

3、 生產過程是否遵循現行工藝規程和崗位SOP要求；

4、是否執行了相應在清潔和清洗操作；

5、生產記錄是否齊全并經有關人員簽字；

6、批產量是否進行物料平衡計算并在規定的限度內；

7、原輔材料中間產品、成品檢驗結果是否符合產品質量標準要求。

8、生產過程偏差是否記錄并經過調查核實；

9生產環境是否符合規定（對無菌產品尤為重要）。

根據各項檢查情況，決定產品是否放行。對于偏差較小，各種條件和參數都在受控限度內的產品判斷為合格，予以放行；對于存在嚴重偏差，可能會影響產品判斷為不合格，并對產生的原因進行調查，提出處理意見；對于不能馬上判斷合格或不合格的產品，應根據具體情況進行必要的試驗或補充必要的材料，然后做出處理意見。

對于批記錄審核合格的產品，要經授權人簽署成品放行單或產品合格證。

 

06

不合格品處理程序

在藥品生產過程中，不合格品主要包括：

1、物料在倉儲接收過程中確認為不合格

2、物料抽樣檢驗結果不合格；

3、物料使用過程剔除部分；

4、不合格的中間產品；

5、滅菌、燈檢、包裝過程發現的不合格產品

6、成品檢驗結果不合格；

7、庫存不合格（如包裝破損、變質、超過使用期限等）。

 

物料在接收過程中，通過外觀檢查發現的不合格品，如外包裝破損、吸濕、變質、包裝材料尺寸規格、材質、印刷質量不符合標準等，一般由倉庫填寫不合格品處理單，說明原因，報質量部門審核批準，做退貨處理。但對已印刷好的包裝材料，應通知供應商確認后，原則上就地銷毀，以免流失。

 

檢驗不合格的物料，一般按不合格品處理。但特殊情況可以限制性使用，如無菌原料藥僅是菌檢項目不合格可做口服原料藥使用，物料限制性使用必須履行嚴格的審批手續，經質量管理部門批準，并有相應記錄。

 

生產過程中不合格中間產品，由車間會同有關人員調查原因提出處理措施，報質量管理部門審核批準。在確認不影響最終產品質量的情況下可以進行返工或者回收處理，如確認可能影響產品質量，則應報廢或銷毀。

 

成品檢驗結果不合格，應由質量管理部門會同生產部門對生產過程進行追蹤調查，查明原因，由質量管理部門提出處理意見，確認重新加工可以達到產品質量標準可以返工處理，否則應在質量管理部門的監督下進行銷毀。

07

用戶投訴與不良反應報告制度

企業應建立藥品不良反應監察報告制度，指定專門機構或人員負責管理。對用戶的藥品質量投訴和藥品不良反應應詳細記錄和調查處理。對藥品不良反應及藥品出現重大質量問題應及時向當地藥品監督管理部門報告。

 

1、用戶投訴

用戶投訴一般分產品質量訴和藥品不良反應投訴。藥品生產企業應指定專門機構（一般為質量管理部門）或專人負責處理用戶投訴，并建立用戶投訴處理程序，做好投訴記錄。

 

投訴記錄主要包括：投訴日期、投訴人名稱、地址、聯系方式、投訴內容（藥品名稱、批號、數量、出現的反應現象）、處理結果、回復日期、結案日期等。投訴記錄應編號歸檔保存。

 

對用戶投訴應認真對待，從各個渠道轉過來的用戶投訴應統一交到主管人員手中，做好投訴記錄，對投訴的內容要進行調查、分析、根據不同投訴內容采取不同的處理措施。對于存在嚴重產品質量問題或發生嚴重藥物不良反應，應按藥品退貨和收回程序緊急收回，并及時向當地藥品監督管理部門報告。

 

2、藥品不良反應報告制度

藥品不良反應定義：主要指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。國家對藥品不良反應實行逐級、定期報告制度，嚴重或罕見的藥品不良反應須隨時報告，必要時可以越級報告。藥品不良反應報告范圍：

 

①上市五年以內的藥品和列為國家重點監測的藥品，報告該藥品引起的所有可疑不良反應。

 

②上市五年以上的藥品，主要報告該藥品引起的嚴重、罕見或新的不良反應。

 

③藥品生產企業應按季度向所在地省藥品不良反應監測專業機構集中報告對其中嚴重、罕見或新的藥品不良反應的病例，須用有效方式快速報告，最遲不超過15個工作日。

 

08

物料平衡

規范定義：產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較，并適當考慮可允許的正常偏差。

物料平衡產品收率（合格率）計算有什么不同：

在藥品生產過程中，產品（或中間產品）的合格產出數量與投入數量的比值稱為收率（合格率）。

 

物料平衡是指生產過程中所有產出可見產品（或中間產品）及其它形式產出數量與初始物料投入數量的比值。

為什么要進行物料平衡計算：

 

收率（合格率）計算是為進行產品成本控制，提高產品產量，而物料平衡計算的主要目的則為了控制物料的誤用或非正常流失，是避免差錯的一項重要手段

 

一般說不同批次收率結果可能會有一定差異，而物料平衡的結果應該是比較穩定的。所以，藥品生產企業對每批產品都應按產量和數量的物料平衡進行檢查，如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。

 

來源:GMP行業藥文

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