上皮-間充質轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition，簡稱EMT）是一種生物學過程具體指上皮細胞失去極性及細胞間黏附特性，轉化為具有遷移和侵襲能力的間充質樣細胞的過程。這一現象廣泛參與胚胎發育、組織修復、癌癥轉移和纖維化疾病。

分類
Type 1 EMT（生理性）：胚胎發育（如神經嵴細胞遷移、心臟瓣膜形成）和器官發生中的正常過程。
Type 2 EMT（病理性）：組織修復和纖維化（如腎纖維化、肺纖維化），由慢性炎癥或損傷觸發。
Type 3 EMT（癌癥相關）：腫瘤細胞通過EMT獲得侵襲性，促進轉移和耐藥性，是癌癥惡性進展的關鍵步驟

The main molecular pathways involved in the induction of EMT

細胞外基質
細胞外基質（Extracellular Matrix, 簡稱ECM）是細胞外環境中的非細胞成分，主要由蛋白質和多糖組成，如膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白等。它不僅為細胞提供結構支持，還參與細胞信號傳導、細胞遷移、增殖和分化等過程。ECM對EMT具有重要調控作用

具體如下：
物理特性影響
硬度
細胞外基質的硬度可以模擬體內不同組織的力學環境。在較硬的細胞外基質上，上皮細胞更容易發生EMT。例如，腫瘤組織中的細胞外基質硬度通常比正常組織高，這種硬度的增加會激活細胞內的力學信號通路，如Rho - ROCK信號通路。激活后的信號通路會引起細胞骨架的重排，使細胞的形態發生改變，從上皮細胞的鵝卵石樣形態轉變為間充質細胞的梭形形態，同時促進與EMT相關的轉錄因子（如Snail、Slug、Twist等）的表達，從而誘導EMT的發生。

拓撲結構
細胞外基質的拓撲結構，如纖維的排列方向、孔隙大小等，也會影響EMT。規則排列的纖維可以引導細胞的遷移方向，并且為細胞提供了一種類似于體內組織的物理線索。當細胞感知到這種物理線索時，會激活相應的信號通路，促進細胞的運動和表型轉變。例如，在具有定向纖維結構的細胞外基質上，上皮細胞更容易發生極性改變和遷移，進而誘導EMT。

核心蛋白

MMP蛋白
MMP蛋白，即基質金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases），是一個蛋白酶家族，在（ECM）的降解和重塑中起著關鍵作用。MMP參加細胞外基質代謝，可以降解多種 ECM 成分，在組織的發育、形態發生、創傷修復等生理過程中，對 ECM 的重塑起著關鍵作用。例如，在胚胎發育過程中，MMPs 參與組織器官的形成和形態塑造，通過降解 ECM 為細胞的遷移和增殖創造空間。

膠原蛋白
膠原蛋白是細胞外基質中最主要的成分之一，不同類型的膠原蛋白對EMT有不同的影響。例如，Ⅰ型膠原蛋白可以與細胞表面的整合素受體結合，激活下游的信號通路，如FAK - PI3K - AKT信號通路。該信號通路的激活可以促進細胞的存活、增殖和遷移，同時上調EMT相關轉錄因子的表達，從而誘導EMT。此外，Ⅲ型膠原蛋白也在一些研究中被發現與腫瘤細胞的EMT和轉移能力相關。

纖連蛋白
纖連蛋白是一種多功能的細胞外基質蛋白，它可以與細胞表面的多種受體結合，包括整合素受體。纖連蛋白與整合素的相互作用可以激活細胞內的信號級聯反應，如ERK和JNK信號通路。這些信號通路的激活可以調節細胞的黏附、遷移和增殖，并且促進EMT相關基因的表達。在腫瘤微環境中，纖連蛋白的表達增加與腫瘤細胞的EMT和轉移密切相關。

層粘連蛋白
層粘連蛋白主要存在于基底膜中，對維持上皮細胞的極性和穩定性起著重要作用。然而，在某些情況下，層粘連蛋白的特定亞型或其降解產物可以誘導EMT。例如，LAMA5的降解產物可以激活細胞內的信號通路，導致上皮細胞失去極性和細胞間連接，進而發生EMT。

相關信號通路

整合素信號通路
細胞通過整合素受體與細胞外基質相互作用，整合素與細胞外基質成分結合后會發生聚集和激活，招募細胞內的多種信號分子，形成黏著斑。黏著斑可以激活一系列下游信號通路，如FAK - Src信號通路，該信號通路可以調節細胞的黏附、遷移和存活，并且通過影響EMT相關轉錄因子的活性來誘導EMT

PI3K/AKT通路
PI3K/AKT通路是整合素介導的外-內信號通路的下游。它們被整合素的聚集和隨后的FAK 等接頭蛋白激活，在調節胃腸道癌中細胞存活、增殖和耐藥性中發揮重要作用。蛋白質組學分析表明，ECM/PI3K-AKT通路對抗人表皮生長因子受體2（HER2）靶向治療的耐藥性之間存在相關性。COL8A1、COL1A1和COL5A2等膠原蛋白通過調節PI3K/AKT通路，驅動胃腸道腫瘤進展和對吉西他濱和免疫治療的耐藥性。其他ECM成分，如ECM1和基質重塑相關5（MXRA5），通過PI3K/AKT/mTOR通路促進EMT。此外，琥珀酰化誘導的FBN1積累與整合素β3和β5在胃癌細胞上相互作用，導致TGF-β1和隨后的PI3K/AKT通路，從而促進腫瘤增殖

生長因子信號通路
細胞外基質可以結合和儲存多種生長因子，如轉化生長因子 - β（TGF - β）、表皮生長因子（EGF）等。當細胞外基質發生降解或重塑時，這些生長因子會被釋放出來并與細胞表面的受體結合，激活相應的信號通路。以TGF - β為例，它可以激活Smad信號通路，促進EMT相關轉錄因子的表達，同時抑制上皮細胞標志物的表達，從而誘導EMT

ECM components and downstream signal pathways across GI cancers

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