“細(xì)胞搬家”：人鼠嵌合體誕生

研究人員先利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）技術(shù)，從精神分裂癥患者和健康對照者的皮膚細(xì)胞中生成了 iPSC ，再將其分化為膠質(zhì)祖細(xì)胞。隨后，這些細(xì)胞被 “移植” 到新生免疫缺陷小鼠的大腦內(nèi)。隨著小鼠一天天長大，人類膠質(zhì)細(xì)胞在小鼠腦內(nèi) “落地生根”，替代了部分小鼠自身的膠質(zhì)細(xì)胞，人 - 鼠嵌合體模型就這樣誕生啦！

 
小鼠行為大考驗(yàn)

為了探究這些 “住進(jìn)” 小鼠大腦的人類膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生什么影響，研究人員用 ANY-maze動(dòng)物行為學(xué)軟件，給小鼠們安排了一場又一場 “考試”。     

A. 聽覺不 “靈光”：預(yù)脈沖抑制（PPI）實(shí)驗(yàn)

在正常髓鞘化的 rag1−/−小鼠中開展的 PPI 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，移植了精神分裂癥患者人類膠質(zhì)前體細(xì)胞（SCZ hGPCs）的小鼠，就像聽力突然下降一樣，在所有預(yù)脈沖音量下的聽覺預(yù)脈沖抑制均減少。對照組和 SCZ hGPC 移植動(dòng)物之間的 PPI 程度，存在顯著差異。

B. 焦慮 “爆棚”：高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)

在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)里，移植了 SCZ hGPCs 的小鼠，就像恐高又膽小的孩子，比起對照組小鼠，更偏愛封閉空間，極力避免高空，這表明它們的焦慮水平更高。數(shù)據(jù)顯示，移植了患者 hGPCs 的小鼠比對照組植入小鼠更傾向于待在封閉臂中。

C. 快樂 “失靈”：蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)

對移植小鼠來說，原本香甜的糖水似乎失去了吸引力。SCZ GPC 移植小鼠不太偏好甜水，表現(xiàn)出快感缺乏。

D. 社交 “恐懼”：三箱社交化測試

當(dāng)被放進(jìn)三箱社交化測試的盒子里，移植了 SCZ hGPCs 的小鼠，就像患上了 “社交恐懼癥”，比起對照組小鼠，更回避陌生人。無論是以與陌生小鼠相處時(shí)間相對于空籠子的比例，還是直接計(jì)算與陌生小鼠相處的凈時(shí)間來分析，都能看出顯著差異。

E. 記性 “變差”：新物體識別實(shí)驗(yàn)

在新物體識別實(shí)驗(yàn)中，移植了 SCZ hGPCs 的小鼠仿佛記憶力衰退，新物體識別能力顯著較差。

F-G. 作息 “紊亂”：日間活動(dòng)和睡眠模式評估

對 70 - 80 周齡的成年小鼠進(jìn)行 72 小時(shí)日間活動(dòng)和睡眠模式評估后發(fā)現(xiàn)，SCZ 小鼠比對照小鼠更活躍，睡眠模式也被打亂成較短片段。

只需要一套ANY-maze動(dòng)物行為學(xué)軟件，就能滿足多種行為測試需求！極大節(jié)省了研究成本！

研究發(fā)現(xiàn)，攜帶來自精神分裂癥患者膠質(zhì)祖細(xì)胞的嵌合體小鼠表現(xiàn)出與該疾病相關(guān)的行為異常，包括社交障礙、認(rèn)知功能下降等。進(jìn)一步分析顯示，這些變化伴隨著神經(jīng)元活動(dòng)模式的改變，以及突觸傳遞效率的降低或增加，這取決于具體的實(shí)驗(yàn)條件。此外，分子水平的研究揭示，來自患者的膠質(zhì)細(xì)胞改變了宿主小鼠大腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥狀態(tài)，并影響了神經(jīng)元之間的信號傳導(dǎo)路徑。整體來看，這項(xiàng)研究通過創(chuàng)新的方法和技術(shù)，為我們理解和治療精神分裂癥開辟了新的途徑，并證明了結(jié)合iPSC技術(shù)和動(dòng)物模型在研究復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的巨大潛力。

相關(guān)論文信息：
Human iPSC Glial Mouse Chimeras Reveal Glial Contributions to Schizophrenia
Windrem et al., 2017, Cell Stem Cell 21, 195–208 August 3, 2017 ª 2017 Elsevier Inc.
doi: 10.1016/j.stem.2017.06.012

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