衰老過程中星形膠質(zhì)細(xì)胞的研究成果、機(jī)遇與挑戰(zhàn)
2025年1月8日索爾克生物研究所Nicola J. Allen團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志上對衰老進(jìn)程中的星形膠質(zhì)細(xì)胞的分子、形態(tài)變化特征以及引起星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老的可能作用機(jī)制進(jìn)行綜述，并提出星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老對大腦功能的作用仍處于起步階段。
1、衰老后星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性變化
在健康成年大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞的分布和基因的表達(dá)存在區(qū)域特異性，因此衰老引起的基因變化也存在區(qū)域特異性：下丘腦和小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化比皮層更為顯著；下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞下調(diào)膽固醇生物合成基因，而小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性上調(diào)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)基因；在小腦、下丘腦、海馬和紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞干擾素刺激基因（ISGs）或編碼抗原呈遞分子的基因表達(dá)上調(diào)，但在皮質(zhì)這類基因并未上調(diào)。
無法對星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)進(jìn)行精準(zhǔn)重構(gòu)，這一難題成為了研究星形膠質(zhì)細(xì)胞的制約因素。星形膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)變化主要體現(xiàn)在數(shù)量和形態(tài)變化。然而，不同區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)也存在差異:海馬和皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞面積更大、分支更多，而小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)趨于圓形。目前缺乏標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞的精細(xì)結(jié)構(gòu)分子標(biāo)志物，GFAP可以清晰標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞的分支，S100β或谷氨酰胺合成酶標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)，使用這些標(biāo)志物得出多個相互矛盾的結(jié)論。高爾基染色法研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠皮層和海馬區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞 “領(lǐng)土” 面積增大，分支數(shù)量增多。然而，也有其他研究表明，衰老使海馬中的星形膠質(zhì)細(xì)胞 “領(lǐng)土” 面積減小，復(fù)雜性降低，這兩種結(jié)論之間存在矛盾。
衰老后大腦血腦屏障通透性發(fā)生改變，外周分子可進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì)中，可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生相互作用。目前發(fā)現(xiàn)在老年人大腦海馬腦區(qū)發(fā)現(xiàn)血腦屏障通透性增加，在皮層、下丘腦、紋狀體等區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)類似變化。
2、炎癥因子誘發(fā)老年化星形膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)制研究還不足
多個證據(jù)表明參與免疫過程的基因在小鼠衰老的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)上調(diào)，其中包括干擾素刺激基因、IL-6、TNF-α和 IL-1等基因，但它們在衰老進(jìn)程中細(xì)胞來源以及對星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老的作用機(jī)制尚不清楚。IFN屬于細(xì)胞因子家族，主要發(fā)生在病毒感染中，誘導(dǎo)ISG表達(dá)抵抗病毒。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IFN主要包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ。動物試驗(yàn)表明衰老后皮層、海馬、下丘腦、紋狀體等區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞干擾素刺激基因表達(dá)均上調(diào)。IFN可能直接參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的衰老，比如病毒特異性過表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞IFNα后可促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病疾病的發(fā)生。表達(dá)Ifng的T細(xì)胞浸潤老年小鼠大腦后，抑制體內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。側(cè)腦室注射1型IFN中和抗體可緩解阿爾茨海默癥的認(rèn)知功能障礙。IFN也可能通過上調(diào)上百個基因的表達(dá)間接參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的衰老。
在老年人大腦組織中可觀察到IL-6蛋白水平的升高。免疫熒光實(shí)驗(yàn)證明老年小鼠皮層和紋狀體IL-6蛋白和GFAP蛋白存在顯著共定位，但并未得到進(jìn)一步研究。STAT3是IL-6下游一個重要的效應(yīng)因子，星形膠質(zhì)細(xì)胞STAT3促進(jìn)神經(jīng)炎癥，加重阿爾茨海默癥的發(fā)生發(fā)展。老年大鼠紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞來源IL-1β蛋白水平升高、皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞來源TNF-α蛋白水平升高。盡管已有證據(jù)表明上述促炎癥因子在衰老進(jìn)程中表達(dá)上調(diào)，但對于星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老的作用機(jī)制并沒有得到進(jìn)一步深入研究。
3、細(xì)胞互作在老年化星形膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)制研究深度不夠
大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞發(fā)生互作。膽固醇是髓鞘形成所必需的，星形膠質(zhì)細(xì)胞中膽固醇合成可促進(jìn)髓鞘形成。在脫髓鞘疾病中星形膠質(zhì)細(xì)胞可下調(diào)膽固醇合成基因和上調(diào)炎癥途徑，類似的變化也有可能發(fā)生在衰老進(jìn)程中。小膠質(zhì)細(xì)胞敲除小鼠衰老后白質(zhì)和丘腦區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP表達(dá)增加、活化基因表達(dá)也增多。抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性后可改善老年小鼠的認(rèn)知功能障礙。衰老的大腦神經(jīng)元樹突棘丟失、突觸數(shù)量和功能的減少、興奮性和突觸傳遞的減少，也引起DNA損傷、線粒體紊亂、脂褐素聚集，這也會影響星形膠質(zhì)細(xì)胞。
總結(jié)
本文總結(jié)了衰老過程中星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、分子變化特征以及引起衰老星形膠質(zhì)細(xì)胞的可能機(jī)制，但對于衰老星形膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制以及對大腦功能的影響還不深入。
1、衰老后星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性變化
在健康成年大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞的分布和基因的表達(dá)存在區(qū)域特異性，因此衰老引起的基因變化也存在區(qū)域特異性：下丘腦和小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化比皮層更為顯著；下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞下調(diào)膽固醇生物合成基因，而小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性上調(diào)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)基因；在小腦、下丘腦、海馬和紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞干擾素刺激基因（ISGs）或編碼抗原呈遞分子的基因表達(dá)上調(diào)，但在皮質(zhì)這類基因并未上調(diào)。
無法對星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)進(jìn)行精準(zhǔn)重構(gòu)，這一難題成為了研究星形膠質(zhì)細(xì)胞的制約因素。星形膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)變化主要體現(xiàn)在數(shù)量和形態(tài)變化。然而，不同區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)也存在差異:海馬和皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞面積更大、分支更多，而小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)趨于圓形。目前缺乏標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞的精細(xì)結(jié)構(gòu)分子標(biāo)志物，GFAP可以清晰標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞的分支，S100β或谷氨酰胺合成酶標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)，使用這些標(biāo)志物得出多個相互矛盾的結(jié)論。高爾基染色法研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠皮層和海馬區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞 “領(lǐng)土” 面積增大，分支數(shù)量增多。然而，也有其他研究表明，衰老使海馬中的星形膠質(zhì)細(xì)胞 “領(lǐng)土” 面積減小，復(fù)雜性降低，這兩種結(jié)論之間存在矛盾。
衰老后大腦血腦屏障通透性發(fā)生改變，外周分子可進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì)中，可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生相互作用。目前發(fā)現(xiàn)在老年人大腦海馬腦區(qū)發(fā)現(xiàn)血腦屏障通透性增加，在皮層、下丘腦、紋狀體等區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)類似變化。
2、炎癥因子誘發(fā)老年化星形膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)制研究還不足
多個證據(jù)表明參與免疫過程的基因在小鼠衰老的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)上調(diào)，其中包括干擾素刺激基因、IL-6、TNF-α和 IL-1等基因，但它們在衰老進(jìn)程中細(xì)胞來源以及對星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老的作用機(jī)制尚不清楚。IFN屬于細(xì)胞因子家族，主要發(fā)生在病毒感染中，誘導(dǎo)ISG表達(dá)抵抗病毒。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IFN主要包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ。動物試驗(yàn)表明衰老后皮層、海馬、下丘腦、紋狀體等區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞干擾素刺激基因表達(dá)均上調(diào)。IFN可能直接參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的衰老，比如病毒特異性過表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞IFNα后可促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病疾病的發(fā)生。表達(dá)Ifng的T細(xì)胞浸潤老年小鼠大腦后，抑制體內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。側(cè)腦室注射1型IFN中和抗體可緩解阿爾茨海默癥的認(rèn)知功能障礙。IFN也可能通過上調(diào)上百個基因的表達(dá)間接參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的衰老。
在老年人大腦組織中可觀察到IL-6蛋白水平的升高。免疫熒光實(shí)驗(yàn)證明老年小鼠皮層和紋狀體IL-6蛋白和GFAP蛋白存在顯著共定位，但并未得到進(jìn)一步研究。STAT3是IL-6下游一個重要的效應(yīng)因子，星形膠質(zhì)細(xì)胞STAT3促進(jìn)神經(jīng)炎癥，加重阿爾茨海默癥的發(fā)生發(fā)展。老年大鼠紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞來源IL-1β蛋白水平升高、皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞來源TNF-α蛋白水平升高。盡管已有證據(jù)表明上述促炎癥因子在衰老進(jìn)程中表達(dá)上調(diào)，但對于星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老的作用機(jī)制并沒有得到進(jìn)一步深入研究。
3、細(xì)胞互作在老年化星形膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)制研究深度不夠
大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞發(fā)生互作。膽固醇是髓鞘形成所必需的，星形膠質(zhì)細(xì)胞中膽固醇合成可促進(jìn)髓鞘形成。在脫髓鞘疾病中星形膠質(zhì)細(xì)胞可下調(diào)膽固醇合成基因和上調(diào)炎癥途徑，類似的變化也有可能發(fā)生在衰老進(jìn)程中。小膠質(zhì)細(xì)胞敲除小鼠衰老后白質(zhì)和丘腦區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP表達(dá)增加、活化基因表達(dá)也增多。抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性后可改善老年小鼠的認(rèn)知功能障礙。衰老的大腦神經(jīng)元樹突棘丟失、突觸數(shù)量和功能的減少、興奮性和突觸傳遞的減少，也引起DNA損傷、線粒體紊亂、脂褐素聚集，這也會影響星形膠質(zhì)細(xì)胞。
總結(jié)
本文總結(jié)了衰老過程中星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、分子變化特征以及引起衰老星形膠質(zhì)細(xì)胞的可能機(jī)制，但對于衰老星形膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制以及對大腦功能的影響還不深入。
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星形膠質(zhì)細(xì)胞
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