七氟烷暴露通過促進p- Drp1s616介導的線粒體裂變加速認知障礙的發生

瀏覽次數：527　發布日期：2024-12-6　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

阿爾茨海默病（AD）是影響老年人群的最常見癡呆形式，其特征是記憶力和認知功能進行性下降。隨著預期壽命的延長和醫療技術的進步，由于手術需要，接受全身麻醉的老年人數量顯著增加。有趣的是，這些人中有很大一部分在全身吸入麻醉后可能會出現類似 AD 的認知障礙。此外，最近的研究表明，老年人暴露于手術麻醉與 AD 相關區域的皮質變薄有關。在以前的研究中發現臨床劑量的七氟烷（一種吸入麻醉劑）會加重 APP/PS1 小鼠 AD 的進展。這一證據表明，AD 易感基因的存在可能顯著導致全身麻醉誘導的 AD 相關認知能力下降的惡化。然而，這種現象背后的確切機制仍未得到充分闡明。

1.七氟烷加速 5xFAD 小鼠認知障礙的出現
5xFAD 小鼠的工作記憶通常在 5 個月左右表現出來，作者為了研究七氟烷加速 AD 進展的作用，采用Y迷宮和新奇事物探索行為實驗來測量七氟烷暴露對 4 個月大 5xFAD 小鼠記憶的影響。結果表明，七氟烷暴露可促進 5xFAD 小鼠認知障礙的發生。

2. 七氟烷增加 Aβ 積累和突觸缺陷
接下來，作者評估七氟烷暴露對 Aβ 積累和突觸功能的影響，通過ELISA試劑盒檢測Aβ1-42/Aβ1-40以及Aβ生成相關蛋白檢測表明Aβ生成增加，同時使用使用高爾基染色以及突出相關蛋白檢測表明七氟烷對突觸結構造成損傷。

3. 七氟烷加重 5xFAD 小鼠的神經炎癥
接下來作者使用免疫熒光對海馬及皮層內星形膠質細胞和小膠質細胞進行檢測，結果表明表明七氟烷暴露促進了神經膠質細胞活化，同時使用ELISA對炎癥因子檢測，結果表明小鼠出現了明顯的神經炎癥。

4. 七氟烷破壞線粒體功能并促進線粒體裂變
接下來，為了闡明七氟烷加速認知能力下降的潛在機制，作者通過轉染APP的N2a細胞進行體外實驗，測量了線粒體損傷和功能的變化。結果表明，七氟烷暴露可能通過促進 p-Drp1 S616介導的線粒體裂變加速線粒體損傷和功能障礙。

5. 七氟烷主要調節 N2a/APP 細胞的代謝表型
隨后作者通過檢測 ECAR 和 OCR 進一步研究了七氟烷暴露對 AD 模型細胞代謝表型的影響。研究表明，七氟烷暴露增加了 N2a/APP 細胞的糖酵解率。

6. 抑制線粒體裂變減弱七氟烷誘導的糖酵解上調
為了證實與七氟烷暴露相關的過度線粒體裂變與代謝轉化之間的因果關系，在暴露于七氟烷之前，用線粒體裂變抑制劑（Mdivi-1）預處理 N2a/APP 細胞。結果表明，抑制線粒體裂變可以減少七氟烷誘導的糖酵解增強。

7. 抑制線粒體裂變可改善七氟烷誘導的突觸缺陷、Aβ 積累和認知障礙
為了探究抑制線粒體裂變是否是七氟烷加劇 AD 相關認知能力下降的關鍵問題，作者檢測到了暴露于七氟烷的 5xFAD 小鼠在有或沒有 Midivi-1 治療的情況下與認知能力相關的變化。結果表明，抑制七氟烷誘導的線粒體裂變可以改善與 AD 相關的突觸缺陷、Aβ 積累和認知能力下降。

總結
總而言之，這項研究提供了確鑿的證據，證明七氟烷暴露是 AD 相關認知能力下降發作的誘發因素。七氟烷促進線粒體過度裂變，從而誘導線粒體損傷和功能障礙。功能失調的線粒體導致 ROS 水平升高，增強了糖酵解的上調，這進一步加劇了線粒體健康，從而加速了認知障礙的出現。本研究的結果闡明了七氟烷暴露可能加速認知能力下降的新機制。本文確定的機制可能有助于未來設計治療策略，旨在延緩攜帶 AD 風險基因的個體認知障礙的發作。