甲狀腺激素T3通過直接作用于皮層神經環路調控探索行為機制詳解

瀏覽次數：991　發布日期：2024-8-29　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

2024年8月24日哈弗大學醫學院Bernardo L. Sabatini研究團隊在Cell雜志上發表文章揭示了甲狀腺激素T3通過直接作用于皮層神經環路調控探索行為。

1、大腦T3可雙向調控探索行為

腹腔注射T3后在次級運動皮層(M2)腦區觀察到大量的T3表達，增加能量消耗、食物攝入也增加，增加體溫，并誘發小鼠過度活躍。在明暗箱探索行為學實驗中接受T3處理的雄性小鼠停留在亮箱的時間增多，但雌性小鼠并沒有表現出類似的行為。腹腔注射T3模擬物（血腦屏障滲透性較低）可顯著引起外周甲狀腺激素反應基因的變化，可促進能量消耗，但不引起大腦甲狀腺激素反應基因的變化，也并不促進探索行為。慢性注射抑制T3合成的丙基硫氧嘧啶(PTU)降低皮層甲狀腺激素反應基因的變化，抑制探索行為，這些結果表明大腦T3可雙向調控探索行為。

圖1、T3促進雄性小鼠停留在亮箱的時間增多

2、T3調控皮層突觸傳遞功能

T3與大腦多個細胞存在聯系：星形膠質細胞是大腦T3的主要來源，它通過血腦屏障主動運輸促激素甲狀腺素(T4)，并通過2型脫碘酶(Dio2)將T4轉化為T3。少突膠質細胞祖細胞(OPC)分化和少突膠質細胞成熟高度依賴于T3。單細胞測序發現腹腔注射T3后引起M2區域699個差異性上調基因和419個下調基因，其中谷氨酸能神經元最為顯著，主要涉及軸突生長和突觸可塑性相關的基因，軸突導向受體3（Robo3）是表達上調最為顯著的基因之一。敲除甲狀腺素受體β后T3并不能引起皮層甲狀腺激素反應相關的基因表達。

進一步通過病毒工具標記M2區域谷氨酸能投射神經元，離體細胞記錄發現經歷T3處理后增強光刺激引起谷氨酸能投射神經元興奮性和抑制性突觸后電流的敏感性，并能夠增強飽和狀態下興奮性突觸后電流的幅度，但不能增強抑制性突觸后電流的幅度。在敲除Robo3可阻斷T3對興奮性和抑制性突觸后電流的影響。

圖2、T3調控皮層突觸傳遞功能

3、T3調控小鼠探索性決策行為

研究人員進一步利用雙臂博弈任務實驗（在不確定、動態變化的環境中進行決策），具體流程為在聽到聲音刺激后，小鼠隨機舔舐兩端噴嘴，其中一端80%概率出水，另外一端20%概率出水，訓練20次后在沒有聲音刺激下，這種獎賞隨機性會被逆轉（原80%概率出水的噴嘴變成20%概率出水，原20%概率出水的噴嘴變成80%概率出水）。有意思的是，接受T3處理后可顯著提高小鼠的獎賞比例，在敲除甲狀腺素受體后可阻斷T3對小鼠的決策行為的增強作用。