胰島素樣生長因子2（IGF2）是最早發現的內源性印跡基因，在細胞增殖,分化,程序性細胞死亡和轉化中具有重要作用。在成年哺乳動物中IGF2主要表達在脈絡叢、肝臟和大腦中。海馬中IGF2水平維持學習記憶功能：學習記憶訓練促進IGF2升高，在抑制IGF2可阻礙學習記憶的形成。血管細胞主要由周細胞、內皮細胞、星形膠質細胞、平滑肌細胞等多種細胞組成。其中周細胞是位于微血管腔表面的血管壁細胞，位于基底膜上，是血腦屏障(BBB)的組成部位，尚不清楚是否參與學習記憶的形成。

2023年10月3日紐約大學Cristina M. Alberini研究團隊在Neuron雜志上發表文章揭示神經元活性驅動周細胞表達IGF2維持長期記憶。

1、學習記憶促進周細胞IGF2表達依賴于神經元活性

研究人員利用原位雜交實驗發現IGF2富集表達在海馬腦區CA1、CA3、DG區域，其中陷窩分子層（SLM）表達最多。在細胞類型上，IGF2表達在興奮性和抑制性神經元上、星形膠質細胞上，其中表達在血管細胞上最多。抑制性回避學習任務中學習訓練可顯著增加背側海馬CA1和SLM區域IGF2的表達。進一步的免疫熒光實驗IGF2主要表達在周細胞中，在學習訓練后可促進其表達。然而通過化學遺傳學慢性抑制背側海馬神經活性后學習訓練并不促進周細胞上IGF2的表達。

 圖1：慢性抑制神經活性后學習訓練并不促進周細胞IGF2表達
 

2、背側海馬周細胞上IGF2維持長期記憶的形成

研究人員通過基因工具小鼠實現特異性敲除周細胞上IGF2后并不影響在新物體認知和條件性恐懼記憶中的 短期記憶，但損壞條件性恐懼記憶中的長期記憶。但是僅敲除背側海馬周細胞上IGF2后新物體認知和條件性恐懼記憶中的 短期記憶和長期記憶均受到損害。

考慮到IGF2在成纖維細胞和神經元上存在表達，他們進一步通過基因工具小鼠結合病毒載體工具特異性敲除成纖維細胞或神經元上IGF2后均不會影響新物體認知和條件性恐懼記憶中記憶的形成，表明背側海馬周細胞上IGF2參與長期記憶的形成。

圖2：背側海馬周細胞上IGF2參與長期記憶的形成

3、周細胞IGF2參與學習記憶誘導的即早基因表達

上述研究表明學習記憶促進周細胞IGF2表達依賴于神經元活性，他們通過分子實驗證實了學習訓練促進了細胞骨架活性調節蛋白(ARC)、c-FOS蛋白、早期生長應答因子1(EGR1)蛋白水平的表達（這些蛋白調控神經元即早基因的活性），在敲除周細胞IGF2后上述學習訓練并不會促進這些蛋白表達。
 

之前的研究發現記憶鞏固過程中IGF2通過激活其受體IGF2R實現的。學習訓練后可促進背側海馬IGF2R的表達，但是在敲除周細胞IGF2后依然可促進IGF2R的表達，可能存在一種代償性機制。

圖3：周細胞IGF2參與學習記憶誘導的即早基因表達

總結

本文發現周細胞來源的IGF2依賴于神經元活性驅動長期學習記憶的形成，揭示了周細胞和神經元互作的新機制。

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